一種靜脈注射用水飛薊賓類化合物乳劑及其製備方法

2023-12-05 18:34:46

專利名稱：一種靜脈注射用水飛薊賓類化合物乳劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種靜脈注射用乳劑，特別是一種水飛薊賓類化合物乳劑及其 製備方法，屬醫藥藥物領域。
背景技術：
我國是肝病高發國家，目前約有現症的慢性B型肝炎患者3,000萬人，1.2 億B肝病毒攜帶者。肝病患者大都伴有膽囊疾病，用藥周期較長，難以徹底治 愈，反覆發作的情況較多。
水飛薊賓(Silibinin; SL)是從菊科植物水飛薊種子中提取精製而得到的 類黃酮化合物，其化學結構式如下
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據報導，水飛薊賓及其同分異構體對肝細胞膜有穩定作用，它能阻止或避 免溶解的細胞成分(例如轉氨酶)流失。水飛薊賓可限制某些肝毒性物質(如
cr鵝膏菌素)穿透進入細胞內部，增強蛋白質合成能力，增強肝細胞的修復能
力和再生能力，臨床上廣泛用於治療急、慢性肝炎，初期肝硬變，肝中毒等疾 病。然而，水飛薊賓及其同分異構體的水溶性差，其口服生物利用度較低(含
70% 80%水飛薊素的標準提取物，從動物和人胃腸道僅能吸收20% 30% )，代謝較快，因此需頻繁給藥才能保證血藥濃度在有效範圍內，而頻繁給藥又易 導致積蓄中毒。
同時，對於水飛薊賓類化合物的注射劑，目前也未見在市場上出現，因其 普通的注射劑需要添加大量的助溶劑或增溶劑等輔料，這必然會增加其毒性和 刺激性，增加臨床用藥的風險。
而乳劑作為藥物載體卻具有以下優點1.作為油相的大豆油及作為乳化劑 的卵磷脂，對機體的安全性已被確認。大豆油和卵磷脂作為注射用輔料已被我 國和世界其他多國藥典所收載。2.乳劑中液滴的分散度很大，生物利用度高。 3.乳劑中的液滴能夠起到控制擴散的作用，可使藥物緩釋化，延長半衰期。4. 能夠提高藥物對靶組織的靶向性，特別具有較強的肝被動靶向性，可達到高效、 低毒的效果。
但是，使用乳劑作為藥物載體有兩個關鍵問題需要解決l.能否將藥物制 備成乳劑取決於藥物本身的理化特性及其臨床適應症，並非任何原料藥均適合 製備成乳劑，也沒有任何一個載藥乳劑的處方和製備工藝是能夠直接套用已有 ，術簡單獲得。2.將藥物製備成乳劑後能否達到預期的效果是無法簡單推知的， 必須進行試驗加以驗證。迄今為止，國內外尚未見任何有關水飛薊賓脂肪乳劑 的文獻及專利報導。

發明內容
本發明的目的在於提供一種靜脈注射用水飛薊賓類化合物乳劑及其製備方 法，它是以水飛薊賓或其同分異構體的一種為主要活性成分，加上藥學上常用 的甘油三酯類化合物、乳化劑、注射用水或製藥用水，經乳化技術製備而得到。
體外研究發現，脂質乳劑可被激活的巨噬細胞、中性粒細胞、血管內皮細 胞所攝取。靜脈注射乳劑後，由於炎症的存在，使得有較正常組織更多的大量 蓄積的單核巨噬細胞可攝取和清除血循環中的脂質，從而使乳劑載體可選擇性地在炎症部位蓄積，使其成為抗炎藥物的理想載體。在通常的藥物治療中，能 夠達到病變部位的藥物僅為給藥量的1%甚至更少，而利用乳劑與炎症病變部 位的特殊親和性，可使病變部位藥物量高於正常部位的數十倍至數百倍，從而 顯著提高了藥物治療指數。
由此可見，藥物是否適宜製成乳劑，應考慮藥物本身的藥理活性。研究表 明水飛薊賓及其同分異構體對肝細胞膜有穩定作用，它阻止或避免溶解的細 胞成分(例如轉氨酶)流失。水飛薊賓可限制某些肝毒性物質(如a-鵝膏菌 素)穿透進入細胞內部，增強蛋白質合成能力，增強肝細胞的修復能力和再生 能力。因此，將水飛薊賓製成乳劑，可以將水飛薊賓的療效與靶向給藥技術理 想結合。
在確定水飛薊賓適合製成乳劑後，進而應考慮其能否製成乳劑。 一般而言， 藥物能否製成乳劑，主要取決於其在甘油三酯類化合物中及水中的溶解行為。 因此，首先應對水飛薊賓在各種藥用溶劑中的溶解行為進行研究，進而優選處 方。經過實驗研究發現水飛薊賓在甘油三酯類化合物(如大豆油)中的溶解 f與在水中的溶解度均較差，但對其油水分配行為的研究表明，水飛薊賓在等 體積的油水兩相中的含量比例約為22: 1 24: 1，通過特殊的方法增加乳化劑 的量，其油水分配係數可達30: 1 33: 1。此溶解特性表明水飛薊賓親脂性 明顯大於親水性，可以被製備成乳劑。
為實現上述發明目的，本發明採用的技術方案如下
一種靜脈注射用水飛薊賓類化合物乳劑，它是以水飛薊賓類化合物為主要 活性成分，加上藥學上常用的甘油三酯類化合物、乳化劑、注射用水製備而成， 其特徵在於按重量/體積百分比，配製1000ml的原料組成包括水飛薊賓類
化合物0.08 8%，甘油三酯類化合物10 48 %，乳化劑0.08 1$%，水溶性 或油溶性附加劑1 15 %，其餘為注射用水，該乳劑粒徑的分布範圍在0.1 1微米，平均粒徑為0.2 0.4微米。
其中，所述的甘油三酯類化合物為符合中國藥典規定的長鏈甘油三酯，或 者是中鏈甘油三酯的一種或二種，亦或者是長鏈甘油三酯與中鏈甘油三酯的一 種或二種的混合物。其中長鏈甘油三酯為大豆油、蓖麻油、橄欖油、玉米油、 麻油、椰子油、紅花油、棉子油、茶油或可可豆油；中鏈甘油三酯為脂肪酸甘 油酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亞油 酸乙酯、辛酸甘油三酯或癸酸甘油三酯中的一種或者一種以上的混合物。
所述的乳化劑為符合中國藥典規定的豆磷脂、卵磷脂、大豆卵磷脂、帕洛 沙姆188(F-68)、泊洛沙姆188、 Tween80、 Tween20或Span20中的一種或一種 以上的混合物。
所述的水溶性附加劑選自符合中國藥典規定的pH調節劑或等滲調節劑 中的一種或一種以上的物質。其中pH調節劑為O.lmol/L的鹽酸或O.lmol/L 的氫氧化鈉；等滲調節劑為氯化鈉以及葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或甘 油中的一種或一種以上的混合物。
' 所述的油溶性附加劑選自符合中國藥典規定的穩定劑或抗氧劑中的一種或 一種以上的物質。其中穩定劑為油酸、油酸鈉或辛酸鈉中的一種或一種以上的 混合物；抗氧劑為維生素A、維生素E或維生素C中的一種或一種以上的混 合物。
在本發明所述的乳劑中加入一種或幾種藥學上可接受的冷凍保護劑和/或 骨架形成劑，經冷凍乾燥處理，即可得到無水乳液組合物，該組合物加水又可 再分散而形成具有相應粒徑大小及分布的液態乳劑。
本發明所述靜脈注射用乳劑的製備方法如下
a、按上述重量/體積百分比稱取水飛薊賓類化合物、甘油三酯類化合物、 乳化劑、附加劑及注射用水備用；b、 將水飛薊賓類化合物或者於其中加入油溶性附加劑後，再加入預熱至 6(TC的甘油三酯類化合物中，混合形成油相；
c、 將乳化劑與水溶性附加劑溶解分散於預熱至6(TC的注射用水中，混合 形成水相；
d、 在10000轉/分鐘的高速攪拌條件下，將b步驟製得的油相緩慢加人c 步驟製得的水相中，至油相均勻分散於水相中即製得初乳；
e、 將d步驟製得的初乳轉移至高壓乳勻機內，反覆勻化至初乳的平均粒徑 達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌，即得成品乳劑。
本發明的優點在於
1、 本發明通過增加水飛薊賓的溶解性和穩定性，從而有效提髙了其生物利 用度，提高了水飛薊賓在肝臟組織的靶向性，增加了藥物的作用時間和作用效 果，降低了毒副作用。
2、 本發明製得的靜脈注射乳劑，突破了水飛薊賓在油中對其溶解度的限制，
顯著增加了乳劑的載藥量與藥物濃度，從而降低了生產成本，更方便於臨床用 藥。
體外研究發現，脂質乳劑可被激活的巨噬細胞、中性粒細胞、血管內皮細 胞所攝取。靜脈注射乳劑後，由於在炎症存在有較正常組織更多的大量蓄積的 單核巨噬細胞，可攝取和清除血循環中的脂質，從而使乳劑載體可選擇性地在 炎症部位蓄積，使其成為抗炎藥物的理想載體。在通常的藥物治療中，能夠達 到病變部位的藥物僅為給藥量的1%甚至更少，而利用乳劑與炎症病變部位的 特殊親和性，可使病變部位藥物量高於正常部位的數十倍至數百倍，從而顯著 提高藥物治療指數。


圖1為本發明水飛薊賓靜脈乳劑的粒徑分布結果圖
圖2為本發明水飛薊賓靜脈乳劑的Zeta電位測定結果圖具體實施方式
實施例1
將10g卵磷脂和30g甘油溶解分散於700ml預熱至60'C的注射用水中， 攪拌使磷脂均勻分散在水相中；另取3g水飛薊賓加入200g預熱至6(TC的大 豆油中，溶解完全後得油相。將注射用大豆油緩慢加入以10000轉/分鐘攪拌的 水相中，於60'C的溫度下攪拌5分鐘，得初乳；將初乳加注射用水至1000毫 升，置高壓乳勻機內反覆勻化至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌， 即得成品靜脈注射用乳劑。
實施例2
將10g豆磷脂、4g帕洛沙姆188(F-68)與20g甘露醇溶解分散於650ml預 熱至60'C的注射用水中，製備成均勻分散的水相；另取4g水飛薊賓加入250g 預熱至6(TC的注射用蓖麻油中，溶解完全後得油相。將油相緩慢加入以10000 轉/分鐘攪拌的水相中，於6(TC的溫度下攪拌10分鐘，製備得初乳；將初乳加 注射用水至1000毫升，置高壓乳勻機內勻化3次，至平均粒徑達0.4微米以 下，充氮灌裝，滅菌，即得成品靜脈注射用乳劑。
實施例3
將20g豆磷脂和25g甘油溶解分散於600ml預熱至6(TC的注射用水中， 製備得到均勻分散的水相；另取2g水飛薊賓加入150g預熱至6(TC的大豆油中， 溶解完全後得油相。將油相緩慢加入以10000轉/分鐘攪拌的水相中，於60。C 的溫度下攪拌10分鐘，製備得初乳；將初乳加注射用水至1000毫升，置高 壓乳勻機反覆內勻化至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌，即得成品 靜脈注射用乳劑。
實施例4
將20g卵磷脂和50g甘露醇溶解分散於700ml預熱至60。C的注射用水中， 製備得到均勻分散的水相；另取3g水飛薊賓加入200g預熱至60。C的大豆油中，溶解完全後得油相。將油相緩慢加入以10000轉/分鐘攪拌的水相中，於6(TC 的溫度下攪拌10分鐘，得初乳；將初乳加注射用水至1000毫升，置高壓乳勻 機內反覆勻化至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌，即得成品靜脈注 射用乳劑。 實施例5
將15g豆磷脂、3g吐溫-80與30g甘露醇溶解分散於600ml預熱至60'C的 注射用水中，製備成均勻分散的水相；另取3g水飛薊賓加入200g預熱至6(TC 的玉米油中，溶解完全後得油相。將油相緩慢加入以10000轉/分鐘攪拌的水相 中，於60'C的溫度下攪拌10分鐘，製備得初乳。將初乳加注射用水至1000毫 升，置高壓乳勻機內反覆勻化至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌， 即得成品靜脈注射用乳劑。
實施例6
將10g豆磷脂和20g甘油溶解分散於500ml預熱至6(TC的注射用水中，制 備得到均勻分散的水相；另取2g水飛薊賓加入150g預熱至6(TC的大豆油中， 溶解完全後得油相。將油相緩慢加入以10000轉/分鐘攪拌的水相中，於60°C 的溫度下攪拌10分鐘，製備得初乳。將初乳加注射用水至1000毫升，置高壓 乳勻機內反覆勻化至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌，即得靜脈注 射用成品乳劑。
實施例7
將10g注射用大豆卵磷脂和50g注射用甘露醇溶解分散於500ml預熱至 6(TC的注射用水中，製備得到均勻分散的水相；另取3g水飛薊賓加入300g預 熱至6(TC的橄欖中，溶解完全後得油相。將油相緩慢加入以10000轉/分鐘攪 拌的水相中，於60'C的溫度下攪拌10分鐘，得初乳，將初乳加注射用水至1000 毫升，置高壓乳勻機內反覆勻化至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌， 即得靜脈注射用成品乳劑。實施例8
將15g蛋黃卵磷脂、20g泊洛沙姆188與35g甘油溶解分散於700ml預熱 至60'C的注射用水中，製備得到均勻分散的水相；另取3g水飛薊賓、10g油酸 鈉，加入100g預熱至60。C的大豆油中，溶解完全後得油相。將油相緩慢加入 以10000轉/分鐘攪拌的水相中，於6(TC的溫度下攪拌10分鐘，製備得初乳。 將初乳加注射用水至1000毫升，置高壓乳勻機內反覆勻化，至平均粒徑達0.4 微米以下，充氮灌裝，滅菌，即得靜脈注射用成品乳劑。
實施例9
將10g大豆卵磷脂與30g甘油溶解分散於600ml在6(TC水浴中預熱的注射 用水中，製備得到均勻分散的水相；另取10g水飛薊賓、10g維生素E，加入100g 在6(TC水浴中預熱的蓖麻油中，溶解完全後得油相。將油相緩慢倒入水相，用 高速剪切分散乳化機分散5分鐘，轉速10000轉/分鐘，於6(TC的溫度下攪拌10 分鐘，製備得初乳。將初乳加注射用水至1000毫升，在高壓均質機上反覆勻化， 至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌，即得靜脈注射用成品乳劑。
下面通過相關實驗數據結果對本發明乳劑的藥理、藥效及有益效果作進一 步說明
試驗例l藥物粒徑分布與Zeta電位檢查
我們對本發明實施例中所製備的乳劑粒徑分布與Zeta電位進行了測定，粒 徑分布測定結果見圖l， Zeta電位測定結果見圖2 (儀器Malvern—3000型粒 徑分布及Zeta電位測定儀)。由圖1可知，本發明製備的乳劑粒徑分布均勻， PDI為0.086，呈正態分布，平均粒徑279.3nm;由圖2可知，本發明製備的乳 劑Zeta電位為一24.72mV。粒徑分布與Zeta電位測定結果表明該乳劑粒徑分 布均勻，穩定性良好，符合靜脈注射乳劑要求。
試驗例2 藥物過敏性檢査
方法將豚鼠按體重隨機分為3組，每組6隻。第1組各豚鼠間日一次，連續四次腹腔注射本發明製備的乳劑0.5ml/只致敏，然後於末次致敏後的第10 天，豚鼠足趾靜脈注射本發明製備的乳劑l.Oml/只激發；第2組各豚鼠間日一 次，連續四次腹腔注射生理鹽水0.5ml/只致敏，然後於末次致敏後的第10天， 豚鼠足趾靜脈注射生理鹽水l.Oml/只激發；第3組各豚鼠間日一次，連續四次 腹腔注射15X雞蛋清液0.5inl/只致敏，然後於末次致敏後的第10天，豚鼠足趾 靜脈注射15%雞蛋清液1.0ml/只激發。三組均在激發注射後立刻至30分鐘觀察 每隻動物的反應。
結果第l、 2組豚鼠激發注射後30分鐘內，無一隻出現豎毛、呼吸困難、 噴嚏、搔鼻、咳嗽、跳躍、痙攣、旋轉及死亡；第3組豚鼠激發注射後2分鐘 內，全部發生呼吸困難跳躍、痙攣及死亡。
結論本發明乳劑無致敏作用，可用於靜脈注射。
試驗例3 藥物溶血性檢査
方法取21隻洗淨並經生理鹽水注射液淌過的乾燥試管，分成平行三組，
每組7隻試管，編號為1 7。每組由一人負責試驗及結果觀察。每組各試管分 別加入2%紅細胞懸液2.5ml，其中1 5號試管分別加入本發明製備的乳劑 0.5ml、 0.4ml、 0.3ml、 0.2ml、 O.lml及生理鹽水注射液2.0ml、 2.1ml、 2.2ml、 2.3ml、2.4ml; 6號試管加入生理鹽水注射液2.5ml; 7號試管加入蒸餾水2.5ml， 全部搖勻後，置37'C恆溫水箱中溫孵，開始時每15分鐘觀察一次，l小時後每 隔1小時觀察一次，連續觀察4小時。
結果各組1 6號試管4小時內均未見溶血，紅細胞沉入管底，上層液體 無色澄明，振搖紅細胞能分散；7號試管15分鐘內溶血，上層液體顯紅色。
結論本發明乳劑無溶血作用，可用於靜脈注射。
試驗例4 藥物刺激性檢査
方法取健康紐西蘭兔3隻，均於左耳耳緣靜脈滴注本發明製備的乳劑
25ml/kg，右耳耳緣靜脈滴注生理鹽水25ml/kg，每日一次，連續靜滴三天，於靜滴第一天開始，每天給藥前、給藥3小時、24小時觀察注射部位有無水腫、 紅斑，末次注射後24小時，頸動脈放血，處死動物，從耳根剪下耳朵置10% 甲醛溶液中固定，石蠟包埋切片，H.E染色，作組織病理學鏡檢。
結果兔耳緣靜脈注射部位未見有水腫和紅斑；組織病理學觀察兔耳緣靜 脈附近表皮和真皮組織結構完好，未見變性、壞死、缺失和過度角化，耳緣靜 脈血管結構正常，未見血栓，血管無變性、壞死。
結論本發明乳劑無刺激性，可用於靜脈注射。
試驗例5 藥物生物利用度與藥代動力學試驗
以本發明實施例中所製備的藥物為試驗用藥，自製的水飛薊賓注射液為對 照藥物，給藥劑量均為10mg/kg，比較兩種製劑在正常犬體內的藥代動力學指 標，結果見下表。
組別試驗用藥物對照藥物
AUC(—> (ug/l^min)3. 165±0.0191.825±0.013
Ti/2 (min)128. 67±7. 4268. 56±5. 66
結果表明在相同給藥劑量下，本發明製備的乳劑與注射液相比，生物利用
度有明顯提高，半衰期延長(P〈0.01)。
1權利要求
1、一種靜脈注射用水飛薊賓類化合物乳劑，它是以水飛薊賓類化合物為主要活性成分，加上藥學上常用的甘油三酯類化合物、乳化劑、注射用水製備而成，其特徵在於按重量/體積百分比，配製1000ml的原料組成包括水飛薊賓類化合物0.08～8％，甘油三酯類化合物10～48％，乳化劑0.08～18％，水溶性或油溶性附加劑1～15％，其餘為注射用水，該乳劑粒徑的分布範圍在0.1～1微米，平均粒徑為0.2～0.4微米。
2、 根據權利要求1所述的水飛薊賓類化合物乳劑，其特徵在於所述的甘 油三酯類化合物為大豆油、蓖麻油、橄欖油、玉米油、麻油、椰子油、紅花油、 棉子油、茶油或可可豆油。
3、 根據權利要求1所述的水飛薊賓類化合物乳劑，其特徵在於所述的甘 油三酯類化合物為脂肪酸甘油酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂 酸甘油酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯、辛酸甘油三酯或癸酸甘油三酯中的一種或 者一種以上的混合物。
4、 根據權利要求1所述的水飛薊賓類化合物乳劑，其特徵在於所述的乳化劑為豆磷脂、卵磷脂、大豆卵磷脂、帕洛沙姆188、泊洛沙姆188、 Tween80、 Tween20或Span20中的一種或一種以上的混合物。
5、 根據權利要求1所述的水飛薊賓類化合物乳劑，其特徵在於所述的所 述的水溶性附加劑選自0.1mol/L鹽酸、0.1mol/L氫氧化鈉、氯化鈉以及葡萄糖、 山梨醇、木糖醇、甘露醇或甘油中的一種或一種以上的混合物。
6、 根據權利要求1所述的水飛薊賓類化合物乳劑，其特徵在於所述的油 溶性附加劑選自油酸、油酸鈉或辛酸鈉中的一種或一種以上的混合物。
7、 根據權利要求l所述的水飛薊賓類化合物乳劑，其特徵在於所述的油 溶性附加劑為維生素A、維生素E或維生素C中的一種或一種以上的混合物。
8、 根據權利要求1所述的水飛薊賓類化合物乳劑的製備方法，其特徵在於:a、 按重量/體積百分比稱取水飛薊賓類化合物、甘油三酯類化合物、乳化 劑、附加劑及注射用水備用；b、 將水飛薊賓類化合物或者於其中加入油溶性附加劑後，再加入預熱至 60。C的甘油三酯類化合物中，混合形成油相；c、 將乳化劑與水溶性附加劑溶解分散於預熱至6(TC的注射用水中，混合 形成水相；d、 在10000轉/分鐘的高速攪拌條件下，將b步驟製得的油相緩慢加人c 步驟製得的水相中，至油相均勻分散於水相中即製得初乳；e、 將d步驟製得的初乳轉移至高壓乳勻機內，反覆勻化至初乳的平均粒徑 達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌，即得成品乳劑。
9、 根據權利要求8所述的水飛薊賓類化合物乳劑的製備方法，其特徵在於 將10g卵磷脂和30g甘油溶解分散於700ml預熱至6(TC的注射用水中，攪拌 使磷脂均勻分散在水相中；另取3g水飛薊賓加入200g預熱至6(TC的大豆油 中，溶解完全後得油相；將油相緩慢加入以10000轉/分鐘攪拌的水相中，於 6'(TC的溫度下攪拌5分鐘，得初乳；將初乳加注射用水至1000毫升，置高壓 乳勻機內反覆勻化至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌，即得成品靜 脈注射用乳劑。
10、 根據權利要求8所述的水飛薊賓類化合物乳劑的製備方法，其特徵在 於將20g卵磷脂和50g甘露醇溶解分散於700ml預熱至6(TC的注射用水中， 製備得到均勻分散的水相;另取3g水飛薊賓加入200g預熱至6(TC的大豆油中， 溶解完全後得油相；將油相緩慢加入以10000轉/分鐘攪拌的水相中，於6(TC 的溫度下攪拌10分鐘，得初乳；將初乳加注射用水至1000毫升，置高壓乳勻 機內反覆勻化至平均粒徑達0.4微米以下，充氮灌裝，滅菌，成品靜脈注射用 乳劑。
全文摘要
本發明涉及一種靜脈注射用水飛薊賓類化合物乳劑及其製備方法，配製1000ml的原料組成包括水飛薊賓類化合物0.08～8％，甘油三酯類化合物10～48％，乳化劑0.08～18％，水溶性或油溶性附加劑1～15％，其餘為注射用水，該乳劑粒徑的分布範圍在0.1～1微米，平均粒徑為0.2～0.4微米，其製備方法包括初乳製備、高壓均質與滅菌等步驟；所述乳劑療效顯著、生物利用度高，並具有載藥量高、緩釋、被動肝靶向、毒副作用低等特點。
文檔編號A61P1/00GK101439018SQ200810046529
公開日2009年5月27日 申請日期2008年11月11日 優先權日2008年11月11日
發明者彭熙林, 李元波, 殷建華, 毛聲俊, 薛立安 申請人:揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司