抗真菌製劑及其製造和使用方法
2024-01-28 11:48:15
專利名稱：抗真菌製劑及其製造和使用方法
技術領域：
本發明涉及這樣的藥用組合物，該組合物包含核心和藥物乳化層以及任選的保護層。優選的核心是圓形、球形核心，其包含蔗糖、乳糖、澱粉、滑石、或者微晶纖維素，或者任何其組合。優選的藥物是吡咯抗真菌或者抗細菌藥物。吡咯抗真菌或抗細菌藥物的實例包括但不限於伊曲康唑、賽普康唑、酮康唑、和氟康唑。藥物乳化層包括藥物、乳化劑、粘合劑、和吸收助劑。優選的乳化劑是維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。優選的粘合劑是羥丙基甲基纖維素。優選的吸收助劑是DL蘋果酸。優選將吡咯抗真菌或者抗細菌藥物溶解在有機溶劑如乙醇和二氯甲烷中。所述的保護層包含聚乙二醇(PEG)20,000並且被塗布在乳化層上。本發明還涉及製造該藥用製劑的方法和使用該藥用製劑來治療真菌或細菌感染患者的方法。
伊曲康唑的商標名稱為Sporanox，目前可以以膠囊或者片劑的形式從Janssen Pharmaceutica(Beerse，BE)購得。在美國專利No.4,267,179中公開了伊曲康唑的化學結構(±)-順-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其具有的化學式為 伊曲康唑對範圍很廣的真菌誘導的疾病具有活性，並因而在此方面非常有名。所述的真菌例如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌(Trichophytonentagrophytes)、絮狀表皮癬菌和白色假絲酵母。
在美國專利No.4,916,134中公開了賽普康唑的化學結構(±)-順-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。賽普康唑具有抗微生物活性，特別是對屬於麴黴菌屬的微生物具有抗微生物活性。
酮康唑是第一個可以商購的吡唑抗真菌製劑。在美國專利No.4,144,346中公開了其化學結構順-1-乙醯基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪。酮康唑是一種口服活性的、廣譜的抗真菌製劑。該化合物是一種在結構上與雙氯苯咪唑和三甲苯咪唑相關的咪唑衍生物，它削弱了麥角固醇的合成，而麥角固醇是真菌細胞膜的主要固醇。
氟康唑是一種在口服後生物利用度大於90％的水溶性三唑。在美國專利No.4,404,216中公開了氟康唑的化學結構2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。氟康唑被廣泛地用於治療範圍很廣的假絲酵母屬感染。特別是，它被廣泛地用於與晚期HIV感染患者和愛滋病患者中口咽念珠菌病相關的治療。
由於伊曲康唑和賽普康唑在水中溶解性低而且具有低的pKa值，因此它們的生物利用度和溶解度低。例如伊曲康唑的溶解度在水中小於1μg/ml而且伊曲康唑的pKa值是3.7。
在幾個報告中顯示，伊曲康唑和/或賽普康唑的溶解度和生物利用度有提高。例如在美國專利No.6,100,285中描述了一種溶解伊曲康唑的溶劑體系。該溶劑體系含有揮發性有機酸溶劑例如乙酸和甲酸，溶劑本身就是該酸的水性溶液。
在美國專利No.5,707,975中公開了一種伊曲康唑和賽普康唑的藥用製劑，據稱其具有改善的溶解度和生物利用度。該製劑將環糊精或者環糊精的衍生物(例如羥基丙基-β-環糊精)用作增溶劑；使用含水的酸性介質作為本體液體載體(例如使用鹽酸以得到2.0±0.1的最適pH值)；並且使用含醇的共溶劑(例如PEG400)來溶解所述的化合物。
在美國專利No.5,633,015中公開了一種伊曲康唑和賽普康唑的珠形藥用製劑。這些珠子包含一個在中間的、圓形或者球形的核心，一個塗布膜，和一個密封塗布的聚合物層。所述核心的直徑為大約600-大約700μm(25-30目)。所述的塗布膜含有親水性聚合物(例如羥丙基甲基纖維素)和藥物(例如伊曲康唑和/或賽普康唑)。將所述的密封塗布的聚合物層施用到被藥物覆蓋的核心上以防止珠子的粘附，此粘附作用會產生溶解率和生物利用度同時降低的不良影響。這些珠子將聚乙二醇(PEG)尤其是PEG20,000用作密封塗布的聚合物。
在美國專利No.6,039,981中公開了一種藥用組合物，其包含伊曲康唑和磷酸的融合混合物、藥用載體、和表面活性劑。伊曲康唑和磷酸的融合混合物是通過將該混合物加熱到100-170℃以得到均勻熔化的混合物而製備的。
本發明提供了吡咯抗真菌或者抗細菌藥物的新藥用組合物，該組合物含有核心和藥物乳化層。所述的藥物乳化層包含吡咯抗真菌或者抗細菌藥物、乳化劑、粘合劑、和吸收助劑。本發明的藥用組合物與美國專利No.5,707,975中公開的藥用組合物有明顯的不同，因為其沒有將環糊精或其衍生物作為增溶劑。本發明藥用組合物也不同於美國專利5633015號，因為其在藥物乳化層中含有吸收助劑。此外，本發明的藥用組合物與美國專利No.6,039,981中公開的藥用組合物有明顯的不同，因為其不使用伊曲康唑與磷酸的融合。
與能夠商購的吡咯抗真菌或者抗細菌藥物相比，本發明的藥用組合物顯示出相似和/或更優良的溶解度和生物利用度。
製造第一藥用製劑的方法包括下列步驟(a)獲得核心；(b)將乳化劑與粘合劑混合以形成乳狀液；(c)將吡咯抗真菌或者抗細菌藥物溶解在有機溶劑中，隨後將溶解的藥物與(b)中的乳狀液混合；和(d)將(c)噴塗到(a)中的核心上。通過將PEG20,000溶解到二氯甲烷和乙醇中來製備保護層，二氯甲烷和乙醇的比率優選為大約1∶1-1.1，v/v。
該藥用製劑的核心可以商購。或者，可以用如下方法生產(a)將聚乙烯基吡咯烷酮溶解在異丙醇中以產生粘合劑溶液；和(b)將(a)中的粘合劑溶液噴塗到蔗糖顆粒上以形成核心。建議在將(a)中的粘合劑溶液噴塗到蔗糖顆粒上的同時，應該把澱粉和滑石加到蔗糖核心上。
可以將第一藥用製劑用於治療真菌或者細菌感染的患者。
本發明還提供了第二種藥用製劑，其包含(a)核心；和(b)塗層，該塗層含有有效量的吡咯抗真菌或者抗細菌藥物、作為乳化劑的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)(也可以替換為聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)、或者甲基纖維素(MC))、和作為吸收助劑的DL-蘋果酸。任選地，可以在藥物塗層的頂部加上一個保護層。組成第二種藥用製劑的核心和藥物的材料，與在第一藥用製劑製備中所描述的材料類似或者相同。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量百分比優選為全部藥用製劑重量的大約0.005-5％，最優選0.01-0.2％。DL一蘋果酸的重量百分比優選為全部藥用製劑重量的大約0.005-6％，最優選0.01-0.02％。優選將吡咯抗真菌或者抗細菌藥物溶解在二氯甲烷和乙醇中。二氯甲烷和乙醇的體積比優選是大約1∶1-1.1，v/v。
製造第二種藥用製劑的方法包括下列步驟(a)獲得核心；(b)用乙醇溶解維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；(c)將HPMC加入到(b)中；(d)將吡咯抗真菌藥物加入到(c)中；(e)將二氯乙烷加入到(d)中以形成藥物乳狀液；和(f)將(e)中的藥物乳狀液噴塗到(a)的核心上。任選地，可以在乳化層上噴塗一個保護層。該保護層包含有溶解在二氯甲烷和乙醇中的PEG20,000。第二種藥用製劑的核心的製備方法，與在第一藥用製劑中描述的核心製備方法類似或相同。
第二種藥用製劑同樣可以被用於治療真菌或者細菌感染的患者。
圖2顯示了在經口給予實施例1(■，實心方塊)，2( ，空心方塊)，和3(，實心三角)中的製劑後，人體內的血漿伊曲康唑濃度(ng/ml)。值＝平均值±S.E。
由於其有限的生物利用度，通常建議在餐後攝入這些藥物以提高它們的生物利用度，這是因為這些吡咯抗微生物製劑對血漿蛋白具有高結合率。例如伊曲康唑對血漿蛋白的結合率為99.8％，血液中伊曲康唑的濃度約為血漿中的伊曲康唑濃度的60％這一事實也可以證明這一點。
伊曲康唑溶解度和生物利用度低也可以由下面的事實證明一旦患者攝入伊曲康唑，此藥物在血漿中到達峰濃度的時間需要大約3-4個小時。血漿伊曲康唑的半衰期為大約1-1.5天。伊曲康唑也主要在肝臟中代謝。但是，已被證實在體內具有抗真菌活性的伊曲康唑和羥基-伊曲康唑的代謝物只有一種。大約3-18％的伊曲康唑以其原始形式被分泌到糞便中。大約或者少於0.03％的伊曲康唑以其原始形式被分泌到尿液中。在攝取藥物一周之內，大約有35％的伊曲康唑代謝物被分泌到尿液中。
本發明提供了吡咯抗微生物藥物如伊曲康唑，賽普康唑，酮康唑或者氟康唑的新藥用組合物。這些藥用組合物包含核心和塗布的藥物乳化層，這些藥用組合物的特徵和製法描述如下(A)核心該核心由圓形或者球形的、可食用的顆粒製造。適用作核的材料包括但不限於蔗糖、乳糖、澱粉、滑石、和微晶纖維素。可以通過從大規模藥物製造工廠直接購買或者通過家庭製備來得到該核心。通常有三種可商購的中性、可食用核心。它們是(a)100％純蔗糖核心；(b)組合的核糖和澱粉核心；和(c)微晶纖維素核心。
家庭製備的核心通常依照以下的製備工序(a)將聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)與異丙醇和蒸餾水混合，直到PVP完全溶解；(b)將蔗糖顆粒放入裝備有噴霧插件的流化床造粒機(例如Glatt或者Huttlin)；(c)將澱粉和滑石混合在一起；(d)將(a)噴塗到蔗糖顆粒上，同時將(c)與噴塗的蔗糖顆粒混合以形成溼的核心；和(e)將溼的核心乾燥以形成所述組合物的核心。(B)藥物乳化層藥物乳化層包含吡咯抗微生物藥物、乳化劑、粘合劑和吸收助劑。通常首先將吡咯抗微生物藥物溶於有機溶劑。有機溶劑的實例包括但不限於二氯甲烷、乙醇、和異丙醇。優選的有機溶劑是使用二氯甲烷和乙醇的組合。二氯甲烷和乙醇之間優選的體積比是1∶1-1.1。
乳化劑的實例包括但不限於維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如泊洛沙姆188)、聚乙烯-山梨聚糖-脂肪酸酯(例如吐溫80)、月桂硫酸鈉、磷脂、和丙二醇單-或-二-脂肪酸酯(例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯，丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、和丙二醇辛酸-癸酸二酯)，維生素E聚乙二醇琥珀酸酯是優選的乳化劑。
粘合劑的實例包括但不限於聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、和甲基纖維素(MC)。優選的粘合劑是HPMC。
吸收助劑的實例包括但不限於DL-蘋果酸，檸檬酸，抗壞血酸，和藻酸。優選的吸收助劑是DL-蘋果酸。
藥物乳化層的製造工序如下(a)將吸收助劑與乙醇混合，直到吸收助劑被完全溶解；(b)將乳化劑加到(a)中，攪動，直到乳化劑被完全溶解；(c)將粘合劑加到(b)中，攪動，直到粘合劑被完全溶解以形成乳液；和(d)將吡咯抗微生物藥物加入到(c)的乳液中，攪動以確保吡咯抗微生物藥物在乳液中均勻地分布。而後，將二氯甲烷加入到含有藥物的乳液中，攪動，直到藥物被完全溶解以形成藥物乳化層。
通過將藥物乳化層噴塗到核心上來生產本發明的藥用組合物。由於藥物乳化層加大了藥物的接觸面積，因此本發明的藥用組合物具有的優點是產生了較高的藥物溶解率。
任選地，可以在藥物乳化層上噴塗一個保護層。該保護層是通過將聚乙二醇(PEG)20,000和適當體積的二氯甲烷混合而形成的。此後，加入適當體積的乙醇並且與PEG20,000溶液相混合，直到PEG20,000被完全溶解。將該保護層噴塗到所述的藥物乳化層上。
以下的這些實施例描述了將伊曲康唑用作吡咯抗微生物藥物實例的藥用組合物，以及該藥用組合物的製造方法。列舉這些實施例是為了進行闡述。不能將其視為對本發明範圍的限制。本領域的技術人員可以在不離開本發明範圍的情況下，可以對本發明作出適當的變型。
實施例1中的藥用組合物，其核心與伊曲康唑之間的重量比為大約1∶0.26。所述核心、伊曲康唑、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-蘋果酸和HPMC的重量百分比分別為大約60.9％，15.5％，0.14％，0.14％，和23.3％。應該注意的是，如(D)中所示，使用二氯甲烷和乙醇這兩種溶劑來幫助溶解伊曲康唑。用於溶解伊曲康唑的二氯甲烷和乙醇的體積比是大約1∶0.93。而且，實施例1中的藥用組合物含有一個保護層，該保護層包含有約9-13％的、溶於二氯甲烷和乙醇(約1∶1-1.1，v/v)的聚乙二醇20,000。實施例2使用下面的成分，依照實施例1中描述的步驟來製備實施例2中的藥用組合物
實施例2中的藥用組合物，其核心與伊曲康唑之間的重量比為大約1∶0.59。所述核心、伊曲康唑、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-蘋果酸和HPMC的重量百分比分別為40.4％，23.7％，0.01％，0.01％，和35.9％。應該注意的是，二氯甲烷和乙醇這兩種溶劑被用來幫助溶解伊曲康唑。用於溶解伊曲康唑的二氯甲烷和乙醇的體積比是大約1∶1.07。此外，所述的保護層含有11.5％重量的、同樣被二氯甲烷和乙醇溶解的聚乙二醇20,000。二氯甲烷和乙醇的體積比為大約1∶1.05。
依照前面實施例1中描述的步驟來製備具有核心、藥物層、和保護層的小球。就這樣得到了實施例3的藥用組合物。
實施例3中的藥用組合物與實施例1-2中的藥用組合物不同，因為它不含有維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-蘋果酸。在實施例3中，核心與伊曲康唑之間的重量比為大約1∶0.59。所述核心、伊曲康唑、和HPMC的重量百分比分別為40.3％，23％，和35.8％。應該注意的是，二氯甲烷和乙醇這兩種溶劑被用來幫助溶解伊曲康唑。用於溶解伊曲康唑的二氯甲烷和乙醇的體積比是大約1∶1.08。此外，所述的保護層含有10.8％重量的、同樣被二氯甲烷和乙醇溶解的聚乙二醇20,000。二氯甲烷和乙醇的體積比為大約1∶1.05。實施例1-3中的伊曲康唑在體內的溶解率和在人血漿中的濃度依照在第22版的美國藥典中所描述的方法來確定在實施例1-3中描述的、含有伊曲康唑的藥用組合物的溶解率(％溶解)。此測試的結果見
圖1。
結果顯示實施例1-3中所示的藥用組合物提供了溶解性良好的伊曲康唑。這種良好的溶解率(％)可能是由於下列原因(1)在藥用組合物中所使用的適量的乳化劑(即維生素E聚乙二醇琥珀酸酯)和吸收助劑(即DL-蘋果酸)；和(2)在藥物乳化層上塗布保護層。
同樣，如圖1所示，在維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-蘋果酸的重量百分比都比較高的藥用組合物中(即實施例1中的0.14％對實施例2中的0.01％)，顯示了較好的％溶解。與其形成對比的是，在不含維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和/或DL-蘋果酸的實施例3中，顯示出較低的溶解率。
圖2是在人單獨口服了實施例1-3中的藥用組合物以後，血漿伊曲康唑濃度的經時反應進程。如圖2所示，在12小時的研究中，實施例1-2顯示了類似的血漿濃度分布(實施例1比實施例2略好)，它們均明顯地好於實施例3的血漿濃度分布，在實施例3中，同時缺少維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-蘋果酸。
對溶解率和血漿藥物濃度的總體研究顯示本發明的藥用組合物提供了在人體內具有良好吸收率的、實施例1-3中的口服製劑。
實施例5中的藥用組合物，其核心與伊曲康唑之間的重量比為大約1∶0.33。所述核心、伊曲康唑、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-蘋果酸和HPMC的重量百分比分別為60％，20％，5.5％，4.5％，和10％。使用二氯甲烷和乙醇這兩種溶劑來幫助溶解伊曲康唑。
實施例9中的藥用組合物，其核心與伊曲康唑之間的重量比為大約1∶0.31。所述核心、伊曲康唑、DL-蘋果酸和HPMC的重量百分比分別為65.5％，20％，4.5％，和10％。使用二氯甲烷和乙醇這兩種溶劑來幫助溶解伊曲康唑。
表1.實施例1-11的％溶解
如表1所示，通過在45，60，和120分鐘進行測定，在1N的HCl中，只有實施例7-8的溶解率能夠與Sporanox相比。其餘的實施例在相同的時間間隔顯示出比Sporanox膠囊低得多的％溶解率。由於實施例7-8中的藥用組合物同時含有維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-蘋果酸，因此可以合理地得出結論維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-蘋果酸這兩者，對於含伊曲康唑的藥用組合物獲得較高的溶解率是必需的。
通過對實施例9-10的研究，所述的結論更趨於明顯實施例9-10顯示了比Sporanox膠囊低得多的溶解率。在實施例9中不含維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，在實施例10中不含DL-蘋果酸。因此實施例9-10中的溶解率證實缺少維生素E聚乙二醇和DL-蘋果酸兩者中的任一種均會導致低溶解率。
雖然通過實施例並根據優選實施方案對本發明進行了描述，但是應當理解，本發明並不限於所公開的實施方案。相反，本發明意圖涵蓋各種對本領域技術人員來說顯而易見的變體。因此，本發明權利要求的範圍應該符合最廣義的解釋以將所有這些變體包括在內。
權利要求
1.一種口服給予的藥用製劑，其包含核心；和塗層，該塗層含有有效量的吡咯抗真菌或者抗細菌藥物；乳化劑；粘合劑；和吸收助劑；其中所述的吸收助劑選自DL-蘋果酸，檸檬酸，抗壞血酸和藻酸中的一種；並且其中所述的核心和所述的抗真菌藥物的重量比為大約1∶0.2-0.6。
2.根據權利要求1的口服給予的藥用製劑，其中所述的吡咯抗真菌或者抗細菌藥物被溶解在有機溶劑中。
3.根據權利要求1的口服給予的藥用製劑，其中所述的吡咯抗真菌或者抗細菌藥物是伊曲康唑、賽普康唑、酮康唑或者氟康唑。
4.根據權利要求1的口服給予的藥用製劑，其中所述的核心包含核心材料，該材料選自蔗糖、乳糖、澱粉、滑石和微晶纖維素中的至少一種。
5.根據權利要求4的口服給予的藥用製劑，其還含有作為增塑劑的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30)。
6.根據權利要求1的口服給予的藥用製劑，其中所述的乳化劑選自聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯-山梨聚糖-脂肪酸酯、月桂硫酸鈉和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一種。
7.根據權利要求1的口服給予的藥用製劑，其中所述的粘合劑選自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甲基纖維素(MC)。
8.根據權利要求2的口服給予的藥用製劑，其中所述的有機溶劑選自二氯甲烷，乙醇和異丙醇中的至少一種。
9.根據權利要求2的口服給予的藥用製劑，其中所述的有機溶劑是二氯甲烷和乙醇.
10.根據權利要求9的口服給予的藥用製劑，其中所述的二氯甲烷和乙醇的體積比是大約1∶1-1.1。
11.根據權利要求1的口服給予的藥用製劑，其還含有一個保護層。
12.根據權利要求11的口服給予的藥用製劑，其中所述的保護層含有聚乙二醇(PEG)20,000。
13.權利要求1中口服給予的藥用製劑的一種製造方法，其包括獲得所述的核心；將所述的乳化劑與所述的粘合劑混合以形成乳狀液；；將所述的吡咯抗真菌或者抗細菌藥物和所述的有機溶劑與所述的乳狀液混合以形成藥物乳狀液；和將所述的藥物乳狀液噴塗到所述的核心上。
14.根據權利要求13的方法，其包括將保護層塗布到所述的藥物乳狀液上。
15.根據權利要求13的方法，其中所述的核心是通過下面的步驟得到的將聚乙烯基吡咯烷酮溶解到異丙醇中以產生粘合劑溶液；和將所述的粘合劑溶液噴塗到蔗糖上以形成所述的核心。
16.根據權利要求15的方法，其還包括當將所述的粘合劑溶液噴塗到所述的蔗糖上時，同時將澱粉和滑石加入到所述的核心上。
17.一種治療真菌感染患者的方法，其包括將權利要求1的藥用製劑口服給予該患者。
18.一種治療細菌感染患者的方法，其包括將權利要求1的藥用製劑口服給予該患者。
19.一種藥用製劑，其包含核心；和塗層，該塗層含有有效量的吡咯抗真菌或者抗細菌藥物、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、和DL-蘋果酸。
20.根據權利要求19的藥用製劑，其還含有一個保護層。
21.根據權利要求20的藥用製劑，其中所述的保護層含有聚乙二醇(PEG)20,000。
22.根據權利要求19的藥用製劑，其中所述的吡咯抗真菌或者抗細菌藥物是伊曲康唑，賽普康唑，酮康唑或者氟康唑。
23.根據權利要求19的藥用製劑，其中所述的羥丙基甲基纖維素(HPMC)被聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，羥丙基纖維素(HPC)或者甲基纖維素(MC)替代。
24.根據權利要求19的藥用製劑，其中所述的核心含有至少一種選自蔗糖、乳糖、澱粉、滑石、和微晶纖維素的物質。
25.根據權利要求19的藥用製劑，其還含有作為增塑劑的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30)。
26.根據權利要求19的藥用製劑，其中所述的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量大約是全部藥用製劑重量的0.005-5％。
27.根據權利要求26的藥用製劑，其中所述的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量大約是全部藥用製劑重量的0.01-0.2％。
28.根據權利要求19的藥用製劑，其中所述的DL-蘋果酸的重量大約是全部藥用製劑重量的0.005-6％。
29.根據權利要求19的藥用製劑，其中所述的DL-蘋果酸的重量大約是全部藥用製劑重量的0.01-0.2％。
30.根據權利要求19的藥用製劑，其中所述的吡咯抗真菌或者抗細菌製劑被溶解在二氯甲烷和乙醇中。
31.權利要求22的藥用製劑的一種製造方法，其包括(a)獲得所述核心；(b)用乙醇溶解所述的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；(c)將所述的HPMC加入到(b)中；(d)將所述的吡咯抗真菌藥物加入到(c)中；(e)將二氯乙烷加入到(d)中以形成藥物乳狀液；和(f)將(e)的所述的藥物乳狀液噴塗到(a)的所述的核心上。
32.根據權利要求31的方法，其中所述的核心是通過下面的步驟得到的將聚乙烯基吡咯烷酮溶解到異丙醇中以產生粘合劑溶液；和將所述的粘合劑溶液噴塗到蔗糖上以形成所述的核心。
33.一種治療真菌感染患者的方法，其包括口服給予有效劑量的、權利要求19的藥用製劑。
34.一種治療細菌感染患者的方法，其包括口服給予有效劑量的、權利要求19的藥用製劑。
全文摘要
本發明提供了吡咯抗微生物藥物如伊曲康唑、賽普康唑、酮康唑、和氟康唑的新藥用組合物。這些藥用組合物是丸劑的形式，其包含核心、藥物乳化層、和任選地，保護層。所述的藥物乳化層包括藥物、乳化劑、粘合劑、和吸收助劑。優選的乳化劑是維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。優選的粘合劑是羥丙基甲基纖維素。優選的吸收助劑是DL蘋果酸。該藥物被溶解在有機溶劑中。優選的有機溶劑是乙醇和二氯甲烷。所述的保護層包含聚乙二醇(PEG)20,000，且被塗布在藥物乳化層上。
文檔編號A61K47/04GK1449744SQ0310843
公開日2003年10月22日 申請日期2003年3月31日 優先權日2002年4月5日
發明者李芳裕, 陳善炯, 陳炳崑, 郭漢江 申請人:永信藥品工業股份有限公司