非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的改進釋放的複合型組合物的製作方法

2023-10-24 20:22:12

專利名稱：非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的改進釋放的複合型組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於給予治療和/或預防有效量的非甾體抗炎藥物(以下縮寫為「NSAID物質」)的口服藥用改進釋放的複合型(multiple-units)組合物，以得到既相對快速或迅速起效的治療作用又在相當長的時間內維持了治療活性的血漿濃度。該改進釋放的複合型組合物至少包括兩個部分的複合型如第一部分和第二部分。第一部分包括設計為快速釋放所述藥物的獨立單位，第二部分包括設計為緩慢釋放所述藥物使該藥物能夠延遲和延長釋放的獨立單位。一般而言，第二部分包括用設計為以這樣一種方式釋放藥物以在相當長的時間內獲得維持治療活性的血漿濃度的持續釋放的包衣物包衣的複合型。通過適當調節至少第一部分和第二部分的釋放分布圖來得到適合於一天一次或一天兩次給藥的組合物。技術背景通過給予較大劑量的常規配製的劑型，可將藥物水平在較長時間內維持在高於治療血漿濃度的較低水平之上。然而，增加劑量不是一個合適的方法，因為這樣的劑量可產生毒性和不合乎需要的高的藥物水平。或者，另一個方法是在一定的時間間隔給予藥物，導致了波動的所謂峰谷效應的藥物水平。該方法通常涉及幾個潛在的問題，如大的峰(毒性效應)和谷(非活性藥物水平)效應，並且缺乏患者的順應性，導致藥物治療無效或失敗，然而，如果使用常規片劑在高於治療水平上維持該血漿濃度平穩，那麼如果該活性物質不是非常頻繁地給藥的話，就需要不可接受的高的日劑量。
已知控制釋放組合物是設計用來快速釋放總藥物劑量的一部分。其載荷的劑量為將根據該藥物的生物藥劑學性質儘可能快的提供所要求的藥理學反應的藥物的劑量。通常，這樣的或多或少複雜方式的組合物由持續釋放部分和其要麼含有不定量藥物要麼以相同的方式釋放該藥物的部分組成，好像已將該藥物配製為普通製劑(如以正常片劑或顆粒劑的形式)。如在1995年6月1日公布的WO95/14460(Euroceltique S.A.)中描述了這樣的其起初釋放大量治療藥物並隨後在基本上恆定的速率下釋放該藥物的組合物。在此文中所描述的組合物涉及持續釋放的阿片樣物質製劑，該製劑包括許多在持續釋放的基質當中含有活性成分的或者用含有延遲材料的持續釋放的包衣物包衣的基質。然後將該持續釋放珠粒用速釋形式的阿片樣物質包衣，或者在這種情況下該組合物以明膠膠囊的形式存在，通過在膠囊中包含足夠量的阿片樣物質以把一定量的游離阿片樣物質(即直接包括該阿片樣物質並且尚未加工成為具體的製劑如通過藥學上可接受的賦形劑)混入該明膠膠囊中。在另一個可替代的方法中，該明膠膠囊本身可用速釋層阿片樣物質包衣。
通常，其已被描述為使藥物能速釋以及該藥物持續釋放該類組合物的基本原理是把傳統的製劑方法(如i)對於未包衣的片劑其在水中具有崩解時間最大為大約15分鐘的普通片劑，參照Ph.Eur.(對於包衣片劑或膠囊劑來說要求崩解時間最大為30分鐘)、ii)傳統配製的顆粒劑或iii)該藥物本身的鬆散散劑)與控制釋放的方法結合在一起。通過如此操作，該組合物的速釋部分用於以相當於普通片劑製劑等的方式釋放該藥物，並且上下文中的術語「迅速」意指表示該藥物的釋放比來自持續釋放組合物的釋放更快。該速釋並不是指比傳統的或普通的組合物更快。
特別是在該藥物在pH為大約1至大約3即相當於胃的pH的pH值的酸性介質中具有低的溶解性的那些情況下，傳統製劑方法將產生具有適當快的崩解時間、但是在酸性條件下該藥物不具有必要適當的溶出速率的藥用組合物，即普通片劑將迅速崩解為顆粒但是由於該藥物其本身的溶解性質使該藥物在酸性條件下從該組合物和/或崩解的組合物中溶出是不適宜低的。關於吸收即進入循環系統的該藥物的利用度依以溶解形式存在的藥物而定，如同通常人們所接受的只有溶解的物質能夠在胃腸道通過黏膜。因此，重要的是甚至在酸性條件下該藥物的溶解也是適當快的，以使已經在胃中最初的吸收能夠進行從而可以得到真正快速或者迅速的治療反應。此外，如果依pH而定，藥物能夠以非離子化以及離子化(如乙醯水楊酸在低於其pKa值的酸性pH下主要以無載即非離子化形式存在，而在高於其pKa值的pH下主要以離子化形式存在)的形式存在。對於弱酸型藥物來說，非常重要的是在酸性條件下確保該藥物具有適當的生物利用度，以利於獲得真正迅速的治療作用。然而，關於獲得快速和持續的聯合作用的所公開的多種方法(如在以上提及的出版物中)似乎沒有考慮以上提及的因素，因此需要開發能夠使治療作用真正迅速起效以及持續作用的組合物。為此，我們已經的工作重點在於包括適宜用於需要迅速作用但也希望得到延長作用的情況下的藥物的組合物，以開發與如今市場上的組合物相比適宜於不頻繁給藥的組合物，更具體地講，就是使給藥建立在每日一次或兩次的基礎上。適宜的藥物的實例為例如具有疼痛緩解作用的物質。更具體地講，令人感興趣的藥物為那些屬於一類正常情況下表示為NSAIDs或NSAID物質的藥物。
在EP-A-0 438 249A1(ELAN公司P.L.C.)中給出了另一個組合物的實例，該組合物被設計為迅速和持續釋放萘普生。然而，如在本文中實施例18中顯示的那樣，所謂的萘普生的迅速釋放在酸性條件下即主要在胃環境下不會發生。因此，這樣的組合物不在本發明的範圍內。
由以下內容顯而易見，本發明人已經開發了以複合型形式存在的用於快速釋放和延遲以及延長釋放的組合物。
本發明複合型製劑技術目的在於以預先確定的方式改進藥物釋放以控制峰血漿濃度而不影響生物利用度，即藥物利用度的程度。如下所描述的那樣，以非常靈活的方式控制NSAID物質從本發明組合物中釋放。這獲得了許多優點，如可減少不期望的副作用的頻率，並由於控制了達到峰血漿濃度的時間和延長了治療活性血漿濃度的時間，從而使給藥頻率可減少至每天僅服用兩次或一次的劑量。這也用於改進患者的順應性。因為這些單位在整個胃腸道自由分布而與胃排空無關，因此改進釋放的複合型劑型的另一個優點是在胃腸道系統中避免了活性物質的局部高濃度。
此外，患有疼痛和/或炎性疾病和/或相關疾病的患者經常地需要高日劑量的NSAID物質。如果每天僅給予一次如此高劑量的NSAID物質，那麼從該劑型中的釋放必須是安全的、可預測的和可靠的。因為例如高劑量形式的包衣或膠囊的意外損壞而引起的速釋可引起不期望的高血漿濃度即所謂的劑量傾瀉(dumping)，這能夠引起不期望的副作用，所以貯存時該組合物也應該非常穩定。此外，從技術觀點來看，組合物中的活性藥物的釋放速率和釋放類型在該組合物的貯存期內不應明顯變化。即使在釋放速率和/或釋放類型上的微小變化也會在體內對組合物的性能有明顯的影響。通過使用包衣的複合型劑型，因為每一個包衣單位中活性成分的量是可忽略不計的，所以減小了由如包衣破裂所造成的劑量傾瀉的風險。
本發明組合物旨在減小或基本上消除對於每天給藥一次的其它種類的組合物存在的問題。因此，本領域每天給藥一次的治療措施的主要缺點可能是在服藥的末期的低血漿濃度和由此所致的缺乏治療的反應。如治療疼痛和/或炎性疾病和/或相關疾病時，一方面是治療作用的平衡，另一方面是副作用的風險，例如由於藥物的聚集，通常要計算劑量間隔以使在攝取下一個劑量的時候該藥物濃度實際上降低了。因此，在下一個劑量的藥物濃度達到治療水平之前，患者將常常忍受疾病症狀。另外，應該提到的是在治療疼痛和/或炎性疾病和/或相關疾病時，在症狀爆發的情況下經常需要相當於相對較高的峰濃度的相對較高的劑量。因此，與穩態期間的血漿濃度相比較，可能需要相對較高的NSAID物質的初始血漿濃度。
然而，就我們所知，還沒有公開過口服非甾體抗炎藥的改進釋放的藥用組合物，同時其能夠以便利的、廉價的和可靠的方法生產，並且其提供了用於釋放活性物質的適當分布(在酸性、中性和鹼性下)，導致作用時間延長，以使給藥後該炎性疾病既迅速減輕又可避免大約12至24小時的症狀。
因此，需要開發包含非甾體抗炎藥物的組合物，其使得可以以安全和可靠的方式每天給予僅一次或兩次劑量，並且其易於生產，優選地包括常規生產方法和儘可能少的生產步驟。用於每天給藥的NSAID組合物含有使該組合物具有可靠的溶出速率的活性成分也是重要的，因為該NSAID物質的溶出類型的變化對於患者來說是不利的。本發明簡要公開本發明的目的是提供口服改進釋放的複合型組合物，該組合物以每天最多僅需要給藥兩次、優選每天一次的劑型每天給予NSAID物質，並且該組合物克服了迄今為止的由含有NSAID物質的改進釋放的組合物製劑所具有的缺點，其中該劑型既提供了含有複合型的第一部分實質上快速的釋放又從複合型的NSAID物質的第二部分提供了延遲和延長的釋放，因此在給藥後症狀很快獲得減輕並且給藥後至少維持12小時，優選維持24小時。
本發明另一方面是提供製備含有NSAID物質的口服藥用改進釋放的複合型組合物的組合物的方法，此外還提供用本發明的組合物治療患者的方法，因此每一次給藥之間的間隔增至大約12-24小時。
因此，本發明涉及用於給予治療和/或預防有效量的非甾體抗炎藥物質(NSAID物質)的單位劑型的口服藥用改進釋放的複合型組合物，單位劑型包括兩個含有NSAID的部分，i)複合型中第一個含有NSAID的部分用於快速釋放所述NSAID物質，和
ii)複合型中第二個含有NSAID的部分用於延長釋放所述NSAID物質，第一部分-當進行如在此定義的溶出方法II時，使用0.07N HCl作為溶出介質，在該試驗的最初20分鐘內，從該部分中釋放出至少50％w/w的NSAID，第二部分是以用於延長釋放所述NSAID物質的包衣從而延遲釋放的複合型的形式存在。
本發明也涉及用於給予治療和/或預防有效量的NSAID物質以獲得治療作用的相對快速起效並使治療活性血漿濃度維持相對長的時間的組合物，該組合物的單位劑量包括至少如下兩個部分快速釋放複合型的第一部分用於體內相對快速釋放NSAID物質以在相對短的時間範圍內達到治療和/或預防活性血漿濃度，和包衣的改進釋放的複合型的第二部分用於在體內延長釋放NSAID物質以維持治療和/或預防的活性血漿濃度使得每天給藥一次或兩次，關於由此釋放和關於在單位劑型中第一部分和第二部分之間的比例方面，可以調整第一部分和第二部分的製劑以獲得如通過在此定義的溶出方法II所測定，來自該速釋複合型的第一部分的NSAID物質在體外相對快速釋放，如通過在此定義的溶出方法III所測定，相對於第一部分的NSAID物質的體外釋放，來自該延長釋放複合型的第二部分的NSAID物質在體外延長釋放，調整速釋和延長的體外釋放使其如通過在此定義的溶出方法III所測定，當第二部分的釋放開始時第一部分基本上釋放，相當於當包含在第二部分中的NSAID物質釋放最多大約15％w/w，例如最多為大約10％w/w或者最多5％w/w時，包含在第一部分中的NSAID物質釋放了至少50％w/w。
值得一提的是以上提及的溶出方法和貫穿該說明書的過程可調整為特殊的藥物，並且在一些情況下可用其它溶出方法替代。然而，在此權利要求的需要仍應該滿足。
本發明改進釋放的複合型劑型在延長的時間期間內得到並維持治療血漿濃度。為了得到對第一部分來說相對快的吸收，需要將NSAID物質溶解在胃內(參見以上討論)。因為NSAID物質如氯諾昔康的溶解度在0.1N HCl(0.1N鹽酸水溶液)中是＜1mg/100ml，所以本發明人已經發現在酸性條件下以游離形式或以傳統製劑形式存在的這樣的NSAID物質的摻入不會給出所需的快速釋放，也就使得治療作用無法在體內迅速起效。然而，如在以下詳細討論的那樣，在酸性條件下發生NSAID物質(其在酸性條件下為弱酸或具有非常低的溶解度)的迅速釋放，條件是該藥物以製劑形式存在，其中已經使用特殊的方法以利於控制釋放速率從而該釋放變得比傳統組合物快得多。因此，當該NSAID物質在0.1N鹽酸中具有非常低的溶解度或者具有低於大約5.5以下如大約4-5的pKa時，與先前技術的其中僅集中在組合物的延長釋放速率部分方面和集中在此部分改變釋放的可能性的組合物相反，本發明人已經發現調整組合物快速和慢速的釋放部分的釋放速率是必要的。因此，從為了得到適宜的總釋放速率的釋放而言，必須控制速釋部分和延遲釋放部分兩個部分。
該組合物的第一部分構成了該組合物的速釋部分，而該組合物的第二部分構成了該組合物的延遲和延長釋放部分。在第一部分中，主要通過該部分的製劑控制所述釋放速率，即所使用的這些成分和得到第一部分的成分的加工方法(參照1998年9月10日以NycomedDanmark的名稱遞交的Danish Patent Application)。在那些情況下，其中包衣物存在於第一部分的單元中，當然該包衣物也有助於控制活性藥物從第一部分中的釋放。在第二部分中，釋放速率主要通過其應用於微丸(pellet)的芯(也表示為「微丸」)的控制釋放膜的組成和厚度來控制。
所述延遲的和延長的部分是基於應用控制釋放的膜。該釋放通過該膜控制使製劑更加完善和易於控制和生產。理想地，第二部分的未包衣單元沒有釋放控制作用，即第二部分的未包衣的複合型並不明顯有助於任何控制活性藥物的延長釋放，但是該未包衣複合型僅自由地釋放該活性藥物而無任何明顯的延遲。
本發明改進釋放的複合型劑型達到和維持治療水平，並且同時降低了被認為與NSAID物質高的血液水平有關的任何副作用的風險。此外，應用於本發明複合型劑型第二部分的包衣物的延遲的或延長的釋放性質並不受胃腸道中的pH的影響。
本發明複合型劑型的第一部分也可以包衣複合型的形式存在，條件是在此描述的溶出方法II中使用的溶出介質中，這樣一個部分的釋放速率如此之快以至於在最初20分鐘內至少釋放了第一部分的總劑量的50％w/w。
當包衣物存在於第一部分的複合型中時，那麼其最好與第二部分的複合型外部包衣是相同種類的包衣物。對於每一個部分使用相同種類的包衣物以基本上同樣的方法和材料來實施，並且生產成本能夠保持在低的水平。本發明詳細公開因此，本發明涉及單位劑型的用於給予治療和/或預防有效量的非甾體抗炎藥物(NSAID物質)的口服藥用改進釋放的複合型組合物，單位劑型包括兩個含有NSAID的部分。
i)複合型的第一個含有NSAID的部分用於所述NSAID物質的快速釋放，和ii)複合型的第二個含有NSAID的部分用於所述NSAID物質的延長釋放，第一部分-當進行如在此定義的溶出方法II時，使用0.07N HCl作為溶出介質-在該試驗的最初20分鐘內，釋放至少50％w/w的存在於該部分的NSAID物質，以包衣的延遲釋放的複合型形式存在的第二部分用於延長釋放所述NSAID物質。
如以上討論的，非常重要的是確保包含在所述組合物中的活性藥物的釋放類型適合於該組合物每天給藥一次或兩次。使用至少兩個不同部分的複合型給出了非常靈活的製劑參數。因此，可能的變化如下i)包含在每一個部分中的NSAID物質的總劑量的百分率和ii)不同部分之間的重量比例。因此一旦已經確定靶釋放分布圖的話，所述系統(即製劑概念)不僅非常適宜於一個具體的藥物而且能夠處於適用於一類或多類活性藥物的一定的限制之內。當然，從一個活性藥物變化為另一個活性藥物可引起對特殊物質的單獨部分的組分的調整。以下討論如何確定對於活性藥物的靶分布圖和通常適用於屬於非甾體抗炎藥物類活性藥物的釋放要求。溶出的要求如以下所描述的，靶釋放分布圖能夠設計為用於任何NSAID物質。以下描述了用於選擇的NSAID物質即氯諾昔康的靶釋放分布圖。
基於氯諾昔康的藥代動力學的知識和我們通過使用普通片劑和溶液劑所進行的研究(Hitzenberger G，Radhofer-Welte S，Takacs F，Rosenow D.氯諾昔康的人體藥代動力學，Postgrad.Med.J.1990，66，第S22-S26頁)，已經評價了用於每天一次的產品的體內靶分布圖(

圖1)。
在評價該靶分布圖中所做的假定為i)從治療觀點來說，期望雙峰和24小時的有效濃度(即在24小時時氯諾昔康的血漿濃度應與以普通片劑形式的一半劑量給藥後8-12小時所得到的血漿濃度相似)，ii)該組合物的第一部分應具有與普通片劑相似的或者更快的吸收速率，iii)所述峰濃度應不高於以普通片劑形式的一半劑量給藥後觀察到的峰濃度，和
iv)第二個峰應在給藥後大約5-6小時出現。
參考以上提及的條件並基於這樣的數值實施任何必要的校準以評價分布圖(靶的分布圖)，本領域技術人員能夠確定實際值。
所評價的靶血漿分布圖以及普通片劑的分布圖已經與口服液的血漿濃度實施去疊合法(deconvolute)以得到估計的體內溶出分布圖(圖2)。所有數據均校準到16mg的劑量。在去疊合法中，使用0.5小時的時間間隔(參照Langenbucher F.和H.Mller體外藥物釋放與體內反應動力學的相關性。第I部分時間函數的數學處理。Pharm.Ind.1983，45，第623-8頁和Langenbucher F.和H.Mller體外藥物釋放與體內反應動力學的相關性。第II部分函數參數的用途。Pharm.Ind.1983，45，第629-33頁)。
在進行該去疊合法中的假定為氯諾昔康的日劑量是相同的而不考慮是否為每天給藥一次的組合物或普通片劑或溶液劑。
對於快速或迅速釋放部分(即第一部分)和延長的或緩慢釋放部分(即第二部分，包衣的微丸)的聯合而言，所估計的用於每天給藥一次產品的體內溶出分布圖能夠用作體外靶的分布圖。當在0.1N HCl中進行1小時的體外溶出試驗，並且然後移至pH為7.3或7.4的磷酸鹽緩衝液中(在此描述為溶出方法III或IV)時，那麼所估計的用於每天給藥一次的組合物的體內溶出分布圖能夠用作體外靶的分布圖。為了達到在以下描述的溶出要求已經利用了這方面的知識。
使用估計的體內分布圖作為體外靶的分布圖所做的假設為i)在進入腸道以前，普通片劑將在胃中滯留大約1小時(從在溶液劑(0.5小時)與普通片劑(1.5小時)之間Tmax的差異來估計)。
ii)體外溶出和體內溶出之間的相關性為1∶1的相關性，和iii)為了使對於準備吸收進入循環系統的活性藥物不損失(loose)任何的量，氯諾昔康通過全胃腸道吸收(包括結腸)。
參照第一部分、第二部分和最後形式的組合物的釋放要求，在進入到細節之前，以下給出了關於每天一次的氯諾昔康組合物的靶釋放分布圖的細節。如上所述已經估計了所述靶的分布圖。
靶釋放體內分布圖(相當於使用如在此描述的溶出方法III或IV所測定的體外靶釋放分布圖)時間(小時)釋放的氯諾昔康％w/w0.5 21(範圍10-25％)1 29(範圍15-35％)2 37(範圍25-45％)3 42(範圍30-55％)4 52(範圍40-65％)5 62(範圍45-70％)6 69(範圍50-75％)7 75(範圍55-80％)8 79(範圍60-85％)9 83(範圍60-90％)1086(範圍60-95％)1289(範圍65-99％)1694(範圍至少大約85％)2097(範圍至少大約90％)24100(範圍至少大約90％)如上顯而易見的，第一部分必須在0.1N HCl中或在此所述的溶出方法II中使用的溶出介質中非常快速地釋放活性藥物，即在模擬胃環境的條件下，並且在這些條件下第二部分不釋放任何顯著量的活性藥物。因此重要的是注意即使在酸性條件下於最初的20分鐘或1小時內，第二部分不釋放任何顯著量的活性物質，那麼該控制釋放的包衣也沒必要設計成腸包衣，即在酸性pH下不溶而在中性/鹼性pH下溶解的包衣。在該實驗部分中舉例說明的本發明組合物是其中第二部分的控制釋放包衣物而不是腸包衣的組合物的實例。此外，腸包衣在如微丸上的應用將不導致活性藥物的延長釋放。當然該釋放將是延遲的(在酸性條件下不釋放)，但是當pH變成中性和鹼性時那麼該腸包衣溶解，即沒有留下膜來控制釋放。
值得注意地是第一部分中活性藥物的釋放至少為55％w/w，例如在該試驗即如該實驗部分定義的溶出方法II(相當於0.07N HCl的pH)的最初20分鐘內，存在於第一部分中的總NSAID物質的釋放至少為大約60％w/w、至少大約65％w/w、至少大約70％w/w、至少大約75％w/w或至少大約80％w/w。
在一個實施方案中，該組合物可包括改進釋放的複合型，其中如同按照在此描述的溶出方法II定義的那樣，基於第一部分中包含的活性藥物的總量進行計算，在0.5小時內速釋複合型的第一部分的體外溶出特性提供了至少大約50％w/w、至少大約60％w/w、至少大約70％w/w、至少大約80％w/w、至少大約85％w/w、至少大約90％w/w或至少大約95％w/w的釋放。
另外，該組合物可包括改進釋放的複合型，其中如同按照在此描述的溶出方法II定義的那樣，基於第一部分中活性藥物的總量進行計算，在1小時內速釋複合型的第一部分的體外溶出特性提供了至少大約50％w/w、例如至少大約60％w/w、至少大約70％w/w、至少大約80％w/w、至少大約85％w/w、至少大約90％w/w或至少大約95％w/w的釋放。
從以上討論中顯而易見的是，關於最終組合物中活性藥物的釋放的總的釋放特性分別由複合型的第一和第二部分的釋放特性構成。就打算用於每天給藥一次或兩次的包含NSAID物質的組合物而言，本發明人已經發現第二部分的釋放特性最適宜地應具有以下數量級，條件是第一部分的釋放特性如上所討論的那樣。
因此，在一個實施方案中，如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，基於第二部分中活性藥物的總量進行計算，在1小時內延長釋放複合型的第二部分的體外溶出特性提供了範圍是0％-大約30％w/w的釋放，例如範圍在0％-大約20％w/w、範圍在0％-大約10％w/w(如大約5％的釋放)。
此外，如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在3小時內延長釋放複合型的第二部分的體外溶出特性提供了範圍在大約10％-70％w/w釋放，例如範圍在大約10％-60％w/w、範圍在大約12％-50％w/w、範圍在大約14％-45％w/w、範圍在大約15％-30％w/w、範圍在大約15％-20％w/w(例如大約17％w/w)的NSAID物質的釋放。
如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在6小時內延長釋放複合型的第二部分的體外溶出特性可提供範圍在大約35％-95％w/w、例如範圍在大約50％-90％w/w、範圍在大約50％-80％w/w、範圍在50％-75％w/w、範圍在大約50％-60％w/w、範圍在大約53％-59％w/w(例如大約56％w/w)的NSAID物質的釋放。
另外，如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在9小時內延長釋放複合型的第二部分的體外溶出特性可提供範圍在大約50％-100％w/w、例如範圍在大約60％-98％w/w、範圍在大約65％-95％w/w、範圍在大約70％-90％w/w、範圍在大約70％-80％w/w(例如大約76％w/w)的NSAID物質的釋放。
就第一部分的重量相對於第二部分的量而言，為了確保該最終組合物具有適當的組成，在一個實施方案中，如同按照在此描述的溶出方法III所測定，對第一部分和第二部分的體外溶出特性進行調整使當第二部分的釋放開始時第一部分已基本上釋放，相當於當第二部分釋放了最多為大約15％w/w例如最多大約10％或者最多大約5％w/w時，第一部分釋放至少50％w/w。另外，在如上所述的同一個或第二個實施方案中，如同按照在此描述的溶出方法III所測定，對第一部分和第二部分的體外溶出特性進行調整以使當第二部分開始釋放時第一部分基本上已釋放，相當於第一部分釋放至少70％w/w，而此時釋放了最多大約20％w/w例如最多為15％w/w或者最多大約10％w/w的第二部分。
除了包含在該組合物中的單獨部分的需求之外，當然最重要地是確保最終形式的組合物在體外具有對適宜的體內行為提供證據的溶出特性，即作用的快速起效與活性藥物的延長釋放的結合以在每天給藥一次或兩次的基礎上確保治療和/或預防作用。
就每一個部分的釋放和兩個部分之間的比例而言，對複合型的兩個部分可進行選擇，以使如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在1小時內該組合物的體外溶出特性提供了範圍在大約5％w/w至大約50％w/w、例如範圍在大約5％w/w至大約45％w/w、範圍在大約15％w/w至大約40％w/w、範圍在大約20％w/w至大約35％w/w(例如大約29％w/w)的第一部分和第二部分中的NSAID物質的釋放。
另外，就每一個部分的釋放和兩個部分之間的比例而言，對複合型的兩個部分可進行選擇，以使如同在此描述的溶出方法III定義的那樣，在3小時內該組合物的體外溶出特性提供了範圍在大約20％w/w至大約80％w/w、例如範圍在大約25％w/w至大約70％w/w、範圍在大約30％w/w至大約60％w/w、範圍在大約35％w/w至大約55％w/w(例如大約42％w/w)的釋放。
另一方面，就每一個部分的釋放和兩個部分之間的比例而言，對複合型的兩個部分可進行選擇，以使如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在6小時內該組合物的體外溶出特性提供了範圍在大約40％w/w至大約98％w/w、例如範圍在大約50％w/w至大約95％w/w、範圍在大約60％w/w至大約90％w/w、範圍在大約60％w/w至大約85％w/w、範圍在大約60％w/w至大約83％w/w、例如大約69-70％w/w的釋放。
此外，就每一個部分的釋放和兩個部分之間的比例而言，對複合型的兩個部分可進行選擇，以使如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在9小時內該組合物的體外溶出特性提供了範圍在大約50％w/w至大約100％w/w、例如範圍在大約60％w/w至大約99％w/w、範圍在大約70％w/w至大約98％w/w、範圍在大約70％w/w至大約97％w/w、範圍在大約75％w/w至大約96％w/w、例如範圍在大約80％w/w至大約96％w/w、例如大約80-85％w/w的釋放。
在一個優選的實施方案中，就所述全部時間區間內的組合物的溶出特性而言，該組合物達到了以上的標準。
基於該組合物中的NSAID物質的總量進行計算，第一部分中的NSAID物質的百分比範圍在大約5％-50％w/w，例如範圍在大約10％-45％w/w、範圍在大約15％-45％w/w、範圍在大約20％-40％w/w內、範圍在大約25％-40％w/w、範圍在大約25％-35％w/w例如大約30％w/w。
基於該組合物中的NSAID物質的總量進行計算，第二部分中的NSAID物質的百分比範圍在大約30％-99％w/w，例如範圍在大約40％-98％w/w、範圍在大約45％-95％w/w、範圍在大約50％-95％w/w、範圍在大約55％-85％w/w、範圍在大約60％-80％w/w、範圍在大約60％-75％w/w、範圍在大約65％-75％w/w例如大約70％w/w。
在一個優選的實施方案中，適合的話，複合型的第二部分和第一部分為包衣的、截面基本上均勻的微丸。
優選地是複合型的第一部分產生基本上與第二部分產生的峰血漿濃度相同的NSAID物質的峰血漿濃度。因為要對第二部分的峰血漿濃度進行調整以使由於在此描述的所述部分的溶出特性而使血漿濃度具有延長的性質，所以第二部分的峰應優選基本上代表較高水平的治療血漿濃度。在優選的實施方案中，血漿濃度水平的大小為使沒有過量的NSAID物質。
因為包含在第一部分中的NSAID物質的總量與組合物中NSAID物質的總量相比較是平衡的，所以由第一部分衍生而來的並高於第二部分產生的峰濃度的NSAID物質的峰血漿濃度沒有必要代表真實消耗的NSAID物質。
然而，除非該患者患有嚴重的突發症狀，其中似乎經常需要比維持緩解症狀的血漿濃度更高的血漿濃度，否則從第一部分得到的濃度不應超過第二部分的峰濃度。
即使在其中第一部分的峰優選地高於第二部分的峰的情況下，也可通過調整包含在第一部分中的活性藥物的量而容易避免從第一部分衍化而來的不合適的高的血漿濃度(在毒性水平範圍內)。
在另一個實施方案中，例如在其中通過每天給予一次或兩次本發明組合物使患者得到良好治療的情況下，可對第一部分進行調整以產生低於第二部分峰濃度的NSAID物質的峰血漿濃度。這未必會導致突發症狀，因為前一次給藥劑量血漿中所剩餘的NSAID物質可有助於維持血漿濃度足夠高直到該組合物的第二部分釋放。在其它情況下，當患者比較少地需要NSAID時如在就寢前，可在一天中的適當時間給予每天的劑量。
因此，本發明的一個重要方面是這樣一個實施方案，即其中第一部分產生NSAID物質的治療活性血漿濃度直到改進釋放的複合型的第二部分的NSAID物質延遲釋放以有助於維持NSAID物質的治療活性血漿濃度。
如上所討論的那樣，複合型的第一部分可以未包衣的丸芯、包衣的丸芯、顆粒劑、粒化的或小的普通片劑形式存在，條件是就活性藥物在0.1N HCl中並且如在那些在此描述的溶出度II方法中條件下的釋放而言達到要求。在第一部分以包衣的微丸形式存在的那些情況下，第二部分相對於第一部分的釋放時間遲滯期可通過改進釋放的第二部分的包衣物來獲得，該部分以相對於未包衣單元在大約2％-80％，例如大約2-70％、大約2-60％、大約3-50％、大約3-40％、大約4-30％、大約5-20％或大約2-5％的範圍存在。
也優選的是所述部分的改進釋放的包衣物基本上是水不溶性的，但在水中是擴散的和基本上不依賴pH的，這樣將有利於吸收不依賴胃中食物的存在。劑量一般而言，存在於本發明組合物中的活性藥物的劑量尤其依具體藥物、患者的年齡和情況和所治療的疾病而定。
打算每天給藥一次的本發明組合物將通常含有活性藥物的日劑量，而打算一天給藥兩次的本發明組合物將通常含有活性藥物的日劑量的一半。然而，該日劑量可分成幾個劑量形式。
以下列出了選擇的NSAID物質的推薦的日劑量。醋氯芬酸200mg雙氯芬酸100mg依託度酸400mg芬布芬900mg非諾洛芬1.5g氟比洛芬200mg布洛芬1.6g吲哚美辛100mg酮洛芬200mg美洛昔康15mg萘丁美酮1g萘普生750mg吡羅昔康20mg舒林酸300mg替諾昔康20mg噻洛芬酸600mg託芬那酸400mg託美丁800mg對於本發明改進釋放的複合型組合物中的NSAID物質的量可進行選擇以使其相當於大約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、8mg、10mg、12mg、16mg、20mg、24mg、25mg、30mg、32mg、50mg、60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、1.1g、1.2g、1.3g或1.6g的NSAID物質，這些通常為本領域已知的劑量。然而，本發明組合物優選含有一定量的NSAID物質，該量為NSAID物質的每天治療有效量。
一般而言，對於常規劑型如包含NSAID物質的普通片劑，當一起給予根據片劑的大小載荷有不同量的活性成分的不同劑量時，並不總是能夠得到等同的釋放分布圖。因此以單一劑量形式給予100mg的釋放分布圖可不同於以如每一個劑量包括20mg的5個劑量給予的100mg的釋放分布圖。即使不用市售的改進釋放的劑型，在不同的劑量中也總可以觀察到基本等同的釋放分布圖。
對於本發明組合物而言，目前可能給予不同劑量而具有等同的釋放分布圖(參見在實驗部分中所報導的結果)。例如，如果本發明每一個改進釋放的複合型組合物用相同類型的第一部分和第二部分的複合型並以相同的比例製備，那麼可將這些劑型中的每一個劑型一起給藥來得到任何所需的總劑量而沒有改變來自所述總劑量的整個釋放分布圖。因此，在給藥之間的整個時間範圍內，可得到可靠的和可預測的的血漿濃度而不依賴於總劑量。
因此，本發明組合物另一個優點為該組合物可以不同系列的劑量形式如4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg等來產生，由於第一部分和第二部分的改進釋放的設計以及兩部分之間的比例，這些系列中的每一個具有單獨的性質。然後，任何所需的總劑量能夠從這些系列中的每一個系列相關的劑量形式來選擇。
本發明優選的劑型為膠囊劑、片劑、香囊等形式。調節劑型的大小使其適應於該組合物中NSAID物質的量。
以上建議的劑量不應看作是本發明範圍的限制，因為對於技術人員而言顯而易見的是可以應用所述NSAID物質任何所需的量，並且僅通過該組合物的大小和該NSAID物質的類型來限制。
本發明的總體目標是提供以用於每天一次給予治療有效量的NSAID物質的單位劑型組合物。然而，由於一些患者可能仍然需要或者優選接受一天給藥兩次，所以本發明不應局限於一天一次的組合物，只要每一個單位劑型達到以上所述的溶出方法的標準即可。
另一方面，本發明涉及製備口服藥用改進釋放的組合物的方法，該方法包括將至少如下兩個部分摻入單位劑型中用於體內相對快速釋放NSAID物質的速釋複合型的第一部分以在相對短的時間內達到治療的或預防的活性血漿濃度，和用於體內延長釋放NSAID物質的包衣的延長釋放複合型的第二部分以維持治療活性血漿濃度以使得每天給藥一次或兩次，就由此的釋放和所述單位劑型中第一和第二部分之間的比例而言，調整第一和第二部分的組成以獲得如通過在此定義的溶出方法II所測定，該速釋複合型的第一部分的NSAID物質體外相對快速釋放，如通過在此定義的溶出方法III所測定，相對於第一部分的NSAID物質的體外釋放而言，該延長釋放複合型的第二部分的NSAID物質體外延長釋放，對體外的速釋和延長釋放進行調節以使當第二部分的釋放開始時第一部分已基本上釋放，相當於包含在第一部分中的NSAID物質釋放至少大約50％w/w時，包含在第二部分中的NSAID物質釋放了大約5％w/w，如通過在此定義的溶出方法III所測定。在此使用的所選擇術語的定義在本文中所使用的術語「改進釋放的複合型組合物」定義為不同於傳統組合物的藥物的釋放。換句話說，控制釋放速率並且可藉助例如改變製劑的參數來控制該釋放是可能的。該速率經常以這樣的方式來控制以使在治療(治療活性)水平之上但在毒性水平之下使該血漿濃度水平維持儘可能最長的時間。然而，術語「改進的」並不局限於延長的或拉長的作用，該術語「改進的」也可包括這樣的情況，即該釋放速率以這樣的方式來控制以得到比正常預期的更快的釋放。因此，在本發明中，對於本領域技術人員而言熟知的術語「快速」、「迅速」和「增強」的釋放以及「控制的」、「延遲的」、「持續的」、「拉長的」、「延長的」和其它同義詞由術語「改進的」來包括。
在本發明中術語「改進釋放」意指通過使用藥學上可接受的賦形劑和/或特殊的方法來包衣或未包衣和製備的組合物，該特殊方法分別地或一起設計以改進活性成分或成分釋放的速率或部位(Ph.Eur.97)。
在本發明中術語「延長釋放」意指改進釋放的組合物，在該組合物中活性成分的釋放和其隨後的吸收與常規非改進形式相比較是延長的(歐洲聯盟委員會)。
在本發明中術語「快速釋放」、「迅速釋放」或「增強釋放」意指改進釋放的組合物，在該組合物中活性成分的釋放和其隨後的吸收是快速的。更具體地講，術語「快速釋放」、「迅速釋放」或「增強釋放」意指對於組合物來說-當進行在此描述的溶出方法II時-在該試驗的最初20分鐘內溶出至少大約50％w/w的活性物質。
在本發明中術語複合型的「部分」意指複合型劑量單位的一部分。通常一個部分將不同於該複合型劑量單位的另一部分。即使僅定義為兩個部分時，但在一個劑量單位中具有多於兩個部分也處於本發明的範圍內。因此，本發明劑量單位至少包括兩個部分。
在本發明中術語「劑量單位」意指一個單一的單位如膠囊劑、片劑、香囊劑或任何本領域已知的其它相關的劑型。劑量單位代表許多單個的單位，這與本領域的總則相附，它們可以膠囊劑、片劑、香囊劑等形式存在。
術語「生物利用度」意指該藥物從改進的複合型組合物中被吸收的速率和程度。
在本發明中術語「使每天給藥一次或兩次的治療活性血漿濃度」包括其中所給予的NSAID物質代謝為在一定階段產生治療作用的活性代謝物質的情況。其也包括其中所給予的NSAID物質存在於在一定階段產生治療作用的periferal隔室的情況。
在此使用的術語「NSAIDs」或「NSAID物質」意指一組屬於非甾體抗炎藥物和它們的藥學上可接受的鹽、前藥和/或複合物以及它們的混合物的藥物。
在此提及的治療種類與ATC(解剖學的治療化學藥物)分類體系相一致。活性藥物以下給出了活性藥物的實例，其可摻入本發明的組合物中。所提及的多數活性藥物為弱酸，即具有低於大約5.5的pKa值的物質，例如範圍在大約3.0至大約5.5或範圍在大約4.0至大約5.0。在本文中，能夠提到的是氯諾昔康pKa值為大約4.7、萘普生pKa值為大約4.2、吲哚美辛pKa值為大約4.5和乙醯水楊酸pKa值為大約3.5。當pKa值在大約3.0至大約5.5之間的這樣的物質用於該組合物時，本發明人已經發現第一部分應以未包衣的複合型形式存在，因為形成適合用於包衣單位的包衣或製備似乎對第一部分的活性藥物的釋放速率具有阻滯作用(參見實驗部分)。此外，像以上所述那些藥物一樣的活性藥物(即具有pKa值最多為大約5.5或大約5.0的弱酸)在具有低於該pKa值的pH下的介質中通常具有微弱的溶解性；實例為在相當於0.1N HCl的pH下氯諾昔康的溶解度在室溫下為低於大約1mg/100ml，並且室溫下可把活性藥物像乙醯水楊酸、吲哚美辛和萘普生看作是幾乎不溶於水和0.1N HCl的物質。從有關活性藥物的溶解度和利用度的討論中應該意識到為了到達循環系統，從第一部分釋放(溶出)的活性藥物在酸性條件如0.1N HCl下應為迅速的，即使該活性藥物在該介質中具有非常低的溶解度。含有這樣的活性藥物的第一部分通常不以本發明組合物中包衣的複合型形式存在(參見以上的討論)。
然而，當摻入本發明組合物中的活性藥物具有至少大約5.0如至少大約5.5的pKa值時，本發明的複合型也可以包衣的複合型如包衣丸芯的形式存在。
當在室溫下、於0.1N鹽酸中，NSAID物質具有溶解度最多大約0.5％w/v例如最多大約0.1％w/v、最多大約0.05％w/v、最多大約0.03％w/v、最多大約0.01％w/v、最多大約0.007％w/v、最多大約0.005％w/v、最多大約0.003％w/v、最多大約0.002％w/v或最多大約0.001％w/v時，第一部分一般為未包衣的。
當在室溫下、於0.1N鹽酸中，NSAID物質具有至少大約0.1％w/v的溶解度例如至少大約0.5％w/v或至少大約1％w/v時，第一部分可為包衣的。
適宜於用在本發明組合物的NSAID物質的相關的實例為-氨基芳基羧酸衍生物像苯乙氨茴酸、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、嗎尼氟酯、尼氟酸和託芬那酸，-芳基乙酸衍生物像醋氯芬酸、阿西美辛、氨芬酸、溴芬酸、桂美辛(cimmetacin)、雙氯芬酸、依託度酸、芬替酸、葡美辛、吲哚美辛、氯那唑酸、甲嗪酸(metiavinic acid)、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、託美丁和佐美酸，-芳基羧酸像酮咯酸和替諾立定，-芳基丙酸衍生物像阿明洛芬、柏莫洛芬、卡洛芬、右布洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、普拉洛芬、丙替嗪酸和噻洛芬酸，-吡唑類像依匹唑，-吡唑酮類像苄哌立隆、莫非布宗、羥基保泰松、保泰松和雷米那酮，-水楊酸衍生物像醋氨沙洛、乙醯水楊酸、貝諾酯、依特柳酯(eterisatate)、芬度柳、水楊酸咪唑、乙醯水楊酸賴氨酸、水楊嗎啉、帕沙米特、水楊醯胺乙酸(salamidacetic acid)和雙水楊酯，-噻嗪甲醯胺類像安吡昔康、屈唵昔康、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康和替諾昔康，-其它像布西拉明、布可隆、布馬地宗、雙苯哌醋胺(diferenpiramide)、地他唑、依莫法宗、萘丁美酮、尼美舒利、普羅喹宗和吡羅昔康(如以β環糊精複合物的形式存在)。
從市場的觀點來說，以下NSAID是特別令人感興趣的氯諾昔康、雙氯芬酸、尼美舒利、布洛芬、吡羅昔康、吡羅昔康(β環糊精)、萘普生、酮洛芬、替諾昔康、醋氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、阿西美辛、嗎尼氟酯、美洛昔康、氟比洛芬、噻洛芬酸、丙谷美辛、甲芬那酸、芬布芬、依託度酸、託芬那酸、舒林酸、保泰松、非諾洛芬、託美丁、乙醯水楊酸、右布洛芬和它們的藥學上可接受的鹽、複合物和/或前藥及其混合物。
其它相關的活性藥物為COX-2(COX為環加氧酶的縮寫)抑制劑像celecosib和氟舒胺。
目前，最優選的藥物為氯諾昔康和其藥學上可接受的鹽、複合物和前藥。氯諾昔康可作為單一藥物或與其它藥物的聯合存在於本發明組合物中。
本發明改進釋放的口服劑型優選包括作為治療活性成分的相當於1至大約1600mg(重量)的量的NSAID物質。或者，該劑型可含有其摩爾當量的藥學上可接受的鹽。該劑型含有適當的量以提供基本相當的治療作用。
本發明組合物可含有另一種活性藥物。在本發明中相關的物質為例如抗抑鬱藥、阿片樣物質、前列腺素類似物(如米索前列醇)、糖皮質激素、細胞生長抑制劑(如氨甲喋呤)、H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)、質子泵抑制劑(如泮託拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑)、抗酸藥、對乙醯氨基酚(對乙醯氨基酚)、青黴素、柳氮磺吡啶和/或金諾芬。
用在本發明中的術語「抗抑鬱藥」包括三環類抗抑鬱藥以及其它的抗抑鬱藥和它們的混合物。抗抑鬱藥的藥學上可接受的鹽和/或複合物也處於抗抑鬱藥的定義範圍內。因此，在此使用的術語「抗抑鬱藥」意指各種程度上具有抗抑鬱性質和/或適宜的與緩解或治療神經原性疼痛和/或幻覺疼痛有關性質的一組藥物。在本發明中術語「抗抑鬱藥」包括主要來自治療類別NO6或來自以下藥物分類的藥物除了抗肥胖製劑以外的精神興奮藥；包括用於治療內源性和外源性抑鬱症的抗抑鬱藥/精神興奮劑如丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、oxipramol和MAO抑制物質；鋰；藥物與安定藥的聯合；包括增強精神和身體性能和具有使疲勞抑鬱、刺激作用的藥物的精神興奮藥物，如fentyllines、芬坎法明、哌甲酯、苯丙胺類；精神抑制藥(pyscholeptic)-精神興奮劑的聯合；親精神藥類[其為一類精神活性藥物，據稱其對CNS的綜合功能具有選擇性作用。證實它們的作用尤其與智力功能、學習和記憶有關。親精神藥類包括含有物質如吡拉西坦、吡硫醇、馬來酸吡琥胺酯、甲氯芬酯、賽普羅酯和它們與其它的除了那些具有血管舒張作用的產物以外的物質的聯合的製劑(參見治療類別C04A)。與強心甙的聯合歸類於治療類別C01A]；和神經強壯劑和其它各種各樣的產品，包括未被以上分類的產品如單個的或聯合的含有雙異丁硫胺、地阿諾和衍生物、GABA、GABOB、N-乙醯天門冬氨酸穀氨酸和鹽、kavain、磷脂、succinodinitrate的產品。
目前最令人感興趣的藥物屬於三環類抗抑鬱藥。抗抑鬱藥的相關的實例為三環類抗抑鬱藥如二苯氮雜類衍生物像卡匹帕明、氯米帕明、地昔帕明、丙米嗪、氧米帕明、撲酸丙米嗪、洛非帕明、美他帕明、奧匹哌醇、奎紐帕明、曲米帕明；二苯並環庚烯類衍生物像阿米替林、阿米替林和氯氮、阿米替林和美達西泮、阿米替林和普立地諾、阿米替林和奮乃靜、氧阿米替林、布替林、環苯扎林、地美替林、去甲替林、去甲替林和地西泮、去甲替林和奮乃靜、去甲替林和氟奮乃靜、去甲替林和氟哌噻噸、諾昔替林、普羅替林；dibenzoxepine衍生物像多塞平，和其它的三環抗抑鬱藥像阿地唑侖、阿莫沙平、二苯西平、二甲他林、度硫平、度硫平和地西泮、度硫平、fluaeizine(fluoracyzine、toracizin)、伊普吲哚、馬普替林、美利曲辛、美利曲辛和氟哌噻噸、苯噻啶、丙吡西平和噻奈普汀；其它的抗抑鬱藥像5-羥色胺、腺苷蛋氨酸、安非他酮、安非他酮鹽酸鹽、amineptine、amineptine鹽酸鹽、氨磺必利、氟西汀鹽酸鹽、氟西汀、金絲桃素、碳酸鋰、舍曲林鹽酸鹽、舍曲林、St John’s麥芽汁乾燥提取物、曲米帕明馬來酸鹽、西酞普蘭、西酞普蘭氫溴酸鹽、氯米帕明氯代物、氯米帕明鹽酸鹽、d-苯丙氨酸、地美替林、地美替林鹽酸鹽、二甲丙吖酒石酸、度硫平、度硫平鹽酸鹽、多塞平、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟伏沙明、氟伏沙明馬來酸氫鹽、氟伏沙明馬來酸鹽、ginkgobiloba、吲達品、異卡波肼、johanniskrauttrockenestrakt、1-色胺、枸櫞酸鋰、硫酸鋰、洛非帕明、馬普替林、馬普替林鹽酸鹽、馬普替林甲磺酸鹽(mesilate)、美地沙明、美他帕明富馬酸鹽、米安色林、嗎氯貝胺、nitroxazepine鹽酸鹽、諾米芬辛、諾米芬辛馬來酸鹽、諾米芬辛馬來酸氫鹽、羥色氨酸、帕羅西汀、帕羅西汀鹽酸鹽、苯乙肼、苯乙肼硫酸鹽、吡拉西坦、吡吲哚、匹伐加賓、普羅林坦鹽酸鹽、丙吡西平鹽酸鹽、普羅替林鹽酸鹽、奎紐帕明、瑞莫必利鹽酸鹽、氯化銣、司普替林馬來酸鹽、噻奈普汀鈉、曲唑酮鹽酸鹽、文拉法辛鹽酸鹽、馬普替林、託洛沙酮、反苯環丙胺、曲唑酮、曲唑酮鹽酸鹽、維洛沙秦、維洛沙秦鹽酸鹽、齊美定、齊美定二鹽酸鹽。
目前，用於本發明組合物最令人感興趣的藥物為阿米替林和/或丙米嗪和它們的藥學上可接受的鹽、複合物和前藥。阿米替林和/或丙米嗪可以存在於本發明組合物中，或者作為單一藥物或者以與其它藥物的聯合。就預防和/或治療神經樣疼痛和幻覺疼痛而言，阿米替林為一個令人感興趣的備選藥物。
在此使用的術語「阿片樣物質」意指它們是性質在各種程度上變化的阿片或嗎啡樣的一組藥物。該術語包括天然的和合成的阿片樣物質以及活性代謝物如嗎啡-6-葡糖苷酸和嗎啡-3-葡糖苷酸和阿片樣物質的混合物。阿片樣物質的藥學上可接受的鹽和/或複合物也處於阿片樣物質的定義範圍內。
用於本發明組合物中的阿片樣物質的另外的相關的實例包括阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苄基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布託諾啡、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地索嗎啡、左嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託尼嗪、芬太尼、二醋嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、右丙氧芬、凱託米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美託酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、narceine、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全鹼、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬朵、它們的鹽、前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗劑、μ-和/或κ-拮抗劑、以上藥物的聯合等等。
當然，在本發明範圍內在組合物中可以存在一種以上的活性藥物，例如一種以上的NSAID物質和/或處於相同的或不同的治療類別中的藥物。特別相關的治療類別為M01A(NSAIDs)、RO5D、NO2(鎮痛藥)、N2A(阿片樣物質)和N2B(非麻醉性鎮痛藥)。劑量在本發明的一個實施方案中，複合型的第一部分包括一定量的相當於大約50％至大約5％(在1/2和1/20之間)的日劑量的NSAID物質。在那些以常規非持續製劑用2-3個日劑量進行滿意的治療的患者中，在一個實施例中第一部分可含有相當於40％的日劑量的NSAID物質。那麼第二部分則可含有剩餘的60％的日劑量。
然而，第一部分的優選量可包含30％的日劑量並且第二部分可包含70％的日劑量。
在本發明的另一個實施方案中，複合型的第一部分包括一定量的NSAID物質，該量相當於為了獲得NSAID物質的常規非持續製劑的第一個單一口服劑量的治療作用所需的NSAID物質的量。製劑詳述第一部分如上所述，第一部分的製劑依所要摻入的具體活性藥物而定。如果在室溫下、在0.1N HCl中的溶解度很低並且其pKa值低於大約5.5或5.0，那麼第一部分以未包衣的複合型的形式存在。已經發現在以下條件下，第一部分非常適宜的製劑以其中使用特別的方法來確保溶解度不高的活性藥物速釋的顆粒的形式存在。一般可通過使用儘可能少的有機溶劑以降低任何環境和個人風險的溼法制粒(本領域技術人員熟知的方法)來製備該顆粒。此外，本發明人已經發現摻入有抗酸樣物質像碳酸氫鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂、magnesiummetasilicate aluminate和其它的鹼性物質對釋放速率具有顯著增加作用。
在一個實施方案中，本發明相對速釋部分的獨立單元正常為具有最大約250μm的粒子大小(平均直徑)的顆粒，例如最大約240μm、最大約230μm、最大約220μm、最大約210μm、最大約200μm、最大約190μm、最大約180μm、最大約175μm、最大約150μm、最大約125μm、最大約100μm、最大約90μm或最大約80μm。
如上所述，第一部分也可以包衣的複合型如包衣的微丸的形式存在，條件是該活性藥物的pKa值至少為大約5.0或5.5。尤其是從實驗部分來看，似乎是這樣的包衣丸芯可具有與第二部分的包衣相同的包衣，但是該包衣的厚度以這樣的方式不同於第一部分的包衣，即第一部分的包衣比第二部分的包衣更薄。關於包衣的另外的的細節參見如下。第二部分本發明的延長釋放部分的獨立單元正常地將為具有大約0.1至2mm粒子大小(平均直徑)的微丸或珠粒。最優選的微丸大小為0.5至0.8mm。該微丸或珠粒包括了活性物質、NSAID物質和賦形劑的組合。當這些微丸或珠粒未包衣時，所述活性物質和賦形劑的組合意指丸芯。
在本發明中，術語「截面基本均一的丸芯」意指丸芯中所述活性物質不局限於丸體外層上，換句話說正常的丸芯(在芯體的整個截面上)含有基本相同類型的含有活性物質的微小顆粒的組合物，這與含有將活性物質塗於其表面的賦形劑體系的非-pareil型丸芯不同。由該定義，可以理解截面基本均一的丸芯正常含有活性物質和賦性劑的混合物，該混合物不必在丸芯的整個截面面積上是質或量均一的，但是可以顯示，例如NSAID物質的濃度梯度或它們可以主要含有NSAID物質。在下列說明書和權利要求中，為簡潔起見，將截面基本均一的丸芯常常簡單稱為「丸芯」。
認為包含基本均一形式的NSAID物質的丸芯比例如活性組分形成包衣的部分的顆粒可以提供重顯性更好的活性組分的釋放。
然而，應該理解的是本發明不局限含有上述丸芯的微丸製劑；從原理上來講，該類型丸芯也可以為任何種類如基質、非pareil丸芯。
優選單元的丸芯的釋放分布圖相對於包衣微丸的所需的釋放而言是基本非限制的，例如丸芯本身在1小時內(根據實施例所述的體外溶出試驗測定)提供至少大約90％w/w的釋放，例如至少大約95％w/w、至少大約97％w/w、至少大約98％w/w如大約100％w/w的釋放。然而，顯示活性物質緩慢釋放的微丸丸芯仍然在本發明的範圍內。劑型根據本發明的口服藥用改進釋放的複合型製劑一般為含有多個單位，一般多於100個單位的膠囊，或含有多個單位、一般多於1000個單位的小藥囊，或者由多個單位、一般多於100個單位的片劑，以這樣一種方式製成的片劑，即所述片劑在胃內基本立即崩解為多個獨立的單位，它們可以自由分布在整個胃腸道中。
在本發明中，術語「每天一次」指為獲得適當的治療和/或預防作用，每天僅需要給予所述藥用組合物一次；然而，任何給藥可以包括多於一個劑量單位(例如2-4個劑量單位)的共同給予，如果所需的活性物質的量不能配製成在一個組合物單位中或如果優選小體積的組合物單位的話。
與上述「每天一次」的定義相一致，「每天兩次」指為在病人中獲得適當的治療和/或預防作用，每天僅需要最多兩次給予藥用組合物。
不管上述定義的每日「一次」還是「兩次」，優選設計每天僅給藥一次後即傳遞活性組分的劑量單位。然而，由於個體情況的差異，部分病人可能在例如12或18小時後需要新的劑量，如果病人如吸收異常或腸道通過時間緩慢。如果個體具有相對較快的腸道通過時間，那麼部分活性物質可以在所有劑量釋放前即已排洩或可以在結腸釋放，而在此吸收降低。
根據本發明的複合型藥用製劑優選形成為單位劑型，口服後可以崩解為多個單元。劑量單位形式優選為固體劑型，例如像片劑、膠囊或小藥囊，特別是膠囊。
根據本發明在藥用製劑中NSAID的實際量，即根據複合型的總量計算的NSAID的％w/w濃度可以根據在製劑中使用的特定的NSAID而定。本發明使用的製劑原理是非常靈活的。作為實例可以提及的是可以對組合物進行設計，以使對於一個含有如10mg的NSAID物質的劑量單位而言如果複合型的獨立的兩個部分中NSAID物質的裝載以及所述兩個部分的含量與另一個含有如100mg的劑量單位是相同的，那麼每一個劑量的釋放分布圖也將是等同的。因此，能夠通過聯合給予患者選自例如一系列4、8、12、16、24和32mg的NSAID物質的適當劑量單位可以給予獨立的總劑量，而不改變所給予NSAID物質總量的總的釋放分布圖。
如上所述的組合物可通過本領域熟知的常規方法來製備。本發明也涉及製備口服藥用改進釋放的複合型組合物的方法。包衣在另一個實施方案中，本發明涉及用於製備口服藥用改進釋放的複合型製劑的方法，其中a)用含有膜形成物質的內膜包衣混合物對含有活性物質的單元進行包衣(「內包衣」)，b)給如此包衣的單位任選提供含有如穩定劑的第一外膜層(「中間包衣」)c)給如此包衣的第二個部分的單位任選提供含有成膜劑的第二外膜層(「外包衣」)，d)將第一部分和第二部分的單元混合物以兩個組分所需的比例配製成劑型。
通常，該內包衣物以相當於2-20％w/w的量應用。如果存在的話，該中間包衣物以相當於未包衣單位大約4％w/w的量應用，並且該外包衣以相當於未包衣單位大約1-2％w/w的量應用。
步驟c)的成膜劑可如此選擇以使在高溫下可阻止這些單位之間的粘連，然後將這些包衣單位隨後加熱至高於40℃的溫度，優選不高於65-75℃，因而以與成膜物質的均勻混合物在該內薄膜層中形成連續相。在某些情況下，也可在塗用外包衣層之前進行該固化過程。
將該改進釋放的包衣物從溶液和/或懸浮液(優選在含水溶劑)中塗於該複合型上，但是也可塗用有機包衣組合物。
根據本發明適合用作成膜劑的實例為選自下列的試劑纖維素衍生物如像乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、戊酸纖維素、乙酸丙酸纖維素；丙烯聚合物例如像聚甲基丙烯酸甲酯；乙烯聚合物，例如像聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚乙烯醇縮丁醛、乙烯基氯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基氯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物；矽聚合物，例如像倍半苯基矽氧烷的梯形共聚物和膠體矽；聚碳酸酯；聚苯乙烯；聚酯；苯並呋喃-茚共聚物；聚丁二烯和其它高分子合成共聚物。
在優選的實施方案中，丙烯酸類聚合物由一種或多種ammoniomethacrylate共聚物組成。Ammonio methacrylate共聚物是本領域熟知的，在NF XVII中描述為具有低含量的季銨基團的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
在一個優選的實施方案中，丙烯酸包衣物為以水分散液形式使用的丙烯酸樹脂漆，例如在商標Eudragit下由Rohm Pharma購得。在另一優選實施方案中，含有兩種丙烯酸樹脂漆的混合物的丙烯酸包衣物分別在商標EudragitRL 30D和EudragitRS 30D下由RohmPharma購得。EudragitRL 30D和EudragitRS 30D為具有低含量的季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，銨基團與殘留中性甲基丙烯酸酯的比例在EudragitRL 30D中為1∶20，在EudragitRS 30D中為1∶40。EudragitRL/RS混合物在水和消化液中不溶。然而，由相同的物質形成的包衣物在水溶液和消化液中可以溶脹並可滲透。可以將EudragitRL/RS分散液以任何所需的比例混合以最終獲得具有需要的溶出分布圖的改進釋放製劑。最需要的改進釋放製劑可以由基於EudragitNE 30D(為分子量800000的中性樹脂)的阻滯劑包衣物獲得。
採用包衣物的適當量以獲得組合物部分的預定的溶出性質。在獨立的微丸中改進釋放包衣物的重量百分比(提供延長類NSAID物質作用的組分)最大平均為約20％，例如15％w/w，約12％w/w，優選最大平均約10％，更優選平均在約3％至6％w/w範圍內(基於未包衣的獨立的微丸的重量)。所用包衣物的量取決於特定的丸芯組合物的預定的溶出性質和所需的組分的釋放分布圖。
然而，採用適當的包衣物量以使無破裂問題產生。
包衣物可以與各種賦性劑例如增塑劑、抗粘附劑例如膠體二氧化矽、惰性填充劑和顏料以已知的方法混合。
水可分散的成膜物的粘附可以通過簡單地在包衣物中摻入抗粘附劑克服。抗粘附劑優選為精細分的、基本不溶的在包衣物中具有抗粘附性能的藥學上可接受的非-潤溼粉末。抗粘附劑的實例為金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、微晶纖維素或礦物質例如方解石，基本不溶於水的磷酸鈣或基本不溶於水的硫酸鈣、膠體矽、二氧化鈦、硫酸鋇、氫化矽酸鋁、含水矽酸鉀鋁和滑石粉。優選的抗粘附劑為滑石粉。抗粘附劑或抗粘附劑混合物中優選以約0.1-70％的重量、特別是約1-60％的重量、優選約8-50％重量的內膜層的量摻入包衣物中。通過選擇小粒徑的滑石粉，可以獲得較大的表面積；從而更高的抗粘附作用使得可以摻入更少量的特定抗粘附劑。
該獨立改進釋放的包衣的複合型可進一步在「內包衣」和「外包衣」之間含有中間包衣。這樣的包衣物可適合於使該控制釋放的包衣複合型穩定並且防止每一個包衣單位的釋放分布圖發生不合需要的變化。因此該中部漆或包衣物可能有助於所述劑量單位釋放分布圖的穩定性。所以該複合型可另外包括一個外薄膜層。
另一方面，所述第二外層包括基於水的成膜劑，它可以阻止在高溫下單位之間的粘附並對單位的流動性有影響，基於水的成膜劑在約40℃溫度以上、特別是在約50℃溫度以上例如在約60℃至約120℃溫度時為抗粘附的，並可選自擴散包衣物質，例如乙基纖維素或腸包衣材料例如陰離子聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯-巴豆酸共聚酯(copolymerisates)或它們的混合物，或水溶性的包衣材料例如水溶性的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
用於本發明的增塑劑的實例包括甘油三乙酸酯、醯化的甘油一酯、菜油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、甘油酯、山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、癸二酸二丁酯及它們的混合物。增塑劑根據包衣組合物的乾物質含量計算，一般以少於10％重量的量摻入。藥學上可接受的賦形劑除複合型中的活性物質外，本發明的藥用組合物還可包括藥學上可接受的賦性劑。
在本發明中，術語「藥學上可接受的賦性劑」指任何惰性的物質，它本身基本無任何治療和/或預防作用。藥學上可接受的賦性劑可以加至活性物質中使可能獲得具有可接受的技術性能的藥用製劑。儘管藥學上可接受的賦性劑可能對活性藥物的釋放有部分影響，但是用於獲得改進釋放的物質不包括在該定義中。
可以摻入填充劑/稀釋劑/粘合劑，例如蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖(如噴霧乾燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tablettose、各種級別的Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纖維素(如各種級別的Avicel，例如AvicelPH 101、AvicelPH 102或AvicelPH 105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、Ming Tai和Solka-Floc)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)(如L-HPC-CH 31和L-HPC-LH11、LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH 30)、糊精、麥芽糊精(如Lodex5和Lodex10)、澱粉或改性的澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉和米澱粉)、氯化鈉、磷酸鈉、磷酸鈣(如鹼性磷酸鈣)、硫酸鈣、碳酸鈣。在本發明的藥用製劑中證明微晶纖維素、L-羥丙基纖維素、糊精、麥芽糊精、澱粉和改性的澱粉特別適合。
可以使用崩解劑例如纖維素衍生物，包括微晶纖維素；低取代的羥丙基纖維素(如LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH 30)；澱粉，包括馬鈴薯澱粉；croscarmellose鈉(即交聯羧甲基纖維素鈉鹽，如Ac-Di-Sol)；藻酸或藻酸鹽；不溶性聚乙烯吡咯烷酮(如PolyvidonCL，PolyvidonCL-M，KollidonCL，PolyplasdoneXL，PolyplasdoneXL-10)；羧甲基澱粉鈉(如Primogel和Explotab)。
可使用表面活性劑如非離子型(例如多乙氧基醚20、多乙氧基醚21、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚61、多乙氧基醚65、多乙氧基醚80、多乙氧基醚81、多乙氧基醚85、多乙氧基醚120、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、單油酸甘油酯和聚乙烯醇)、陰離子型(例如多庫脂鈉和月桂基硫酸鈉)和陽離子型(如苯扎氯銨、苄索氯銨和十六烷基三甲基溴化銨)或它們的混合物。
其它適宜的藥學上可接受的賦形劑可包括著色劑、矯味劑、表面活性劑及緩衝劑。
在下列實施例中，進一步公開本發明。附圖簡述圖1所示為用來估計靶分布圖的氯諾昔康的靶血漿分布圖以及普通片劑和溶液劑的分布圖，圖2所示為用於每天一次的氯諾昔康與普通片劑的靶體內溶出分布圖，
圖3所示為含有8mg氯諾昔康的氯諾昔康組合物的溶出分布圖；進一步的細節在實施例14和15中給出，圖4所示為實施例15的組合物的溶出分布圖，圖5所示為實施例17的組合物的溶出分布圖。材料和方法在下列給出在本發明調查中用於製劑的材料。當給出的參考為官方藥典時，參考最新版國家藥典。
使用以下縮寫Ph.Eur.歐洲藥典USP/NF美國藥典國家處方集DLSDansk L gemiddelstandard材料 質量標準生產商微晶纖維素 Ph.Eur.FMC(Avicel PH 101)多乙氧基醚20Ph.Eur.Henkel乳糖單水合物Ph.Eur.DMVCarmellose sodium(Blanose 7 LFD)Ph.Eur.Aqualon麥芽糖糊精(Glucidex 2) USPNF Roquette預凝膠澱粉(Starch 1500) USPNF ColorconHypromellose(Methocel E 5 Premium) Ph.Eur.Dow硬脂酸鎂Ph.Eur.Akcros Chemicals滑石粉 Ph.Eu r. Whittaker，Clark和DanielsEudragit NE 30 DPh.Eur.Rohm Pharma GmbH交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) Ph.Eur.FMC無水磷酸氫鈣USPNF Kyowa(磷酸氫鈣，平均粒子大小大約30μm)碳酸氫鈉USPNF Kirsch(碳酸氫鈉，平均粒子大小大約120μm)羥丙基纖維素(HPC L級) Ph.Eur.Nippon Soda低取代的羥丙基纖維素(LH21) USPNF Shin-Etsu乙醇，96％ DLSDanisco純淨水 Ph.Eur.萘普生 Ph.Eur.Syntex Pharm.聚維酮30Ph.Eur.BASF異丙醇 Ph.Eur.Sveda Kemi任何相關時，平均粒子大小均通過Malvern雷射粒子大小分析儀測定。
以下描述了五個不同的溶出方法I-V。在以下表中給出了這五個方法之間的重要差異的概述。
溶出方法 溶出介質pH 體積I7.4 900mlH0.07N HCl 900mlIII 0.1N HCl/7.3a750ml介質1和250ml介質2IV 0.1N HCl/7.4b750ml介質1；1小時後該介質變為900ml介質2V7.3 1000mla750ml的0.1N HCl用於該試驗的第一個小時，然後加入250ml介質2，從而生成了pH為7.3的溶出介質b750ml的0.1N HCl用於該試驗的第一個小時，然後以900ml的pH為7.4的介質2替代已經使用了多種溶出方法來顯示，選擇用於測定多種組合物的溶出分布圖的方法對所得到的結果上具有影響，即當使用不同的溶出方法時得到不同的溶出分布圖。
以下給出的溶出方法提供了有關試驗方法和部分分析方法的部分細節。以下方法涉及含有作為NSAID物質實例的氯諾昔康的組合物；然而，在含有其它藥物而非氯諾昔康的組合物的情況下，所述試驗方法和關於步驟的細節以及試劑的製備是相同的，但是要對分析方法和包括在所述標準溶液中的藥物進行調整使其條件適合於所討論的藥物。在選擇用於具體的藥物的適宜的分析方法時，本領域技術人員沒有任何困難。溶出方法IpH 7.4(氯諾昔康)試驗方法儀器Ph.Eur.用於固體劑型的溶出試驗和USP XXIII711儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用於Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟體3.0版/JAN94連續進行該測定。使用相同的軟體進行計算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質900.0ml的pH 7.4的介質轉數50rpm攪拌器槳式溶出介質的溫度37℃±0.5℃測定時間在該試驗開始後每5分鐘測定一次(細節顯示在以下實施例中)分析方法檢測波長λ＝378nm測定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的製備溶出介質含有10.1mg/ml的磷酸氫鈉二水合物(Na2HPO42H2O)和1.6mg/ml的磷酸二氫鈉一水合物(NaH2PO4H2O)的水溶液；該溶出介質的pH為7.4。標準品儲備液製備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在以下給出的用於標準的溶劑中。標準品將20.00ml的每一份儲備溶液加入到參比容器中(參見以下)。用於標準的溶劑1.5％w/w乙酸鈉水溶液∶甲醇(1∶1v/v)試驗方法將900ml的溶出介質充入到每一個容器中(一般為三或六個容器用於產品，一個容器用於參比溶液)。將該介質加熱至37℃±0.5℃。把所要測試的產品(如顆粒劑、微丸、最終的組合物)置於這些容器中，並且啟動旋轉。在最後一個容器中，將儲備液的每一份加入20ml。在378nm下測定這些樣品和標準品的吸收，將溶出介質設置為零。
以適宜的時間間隔測定溶出的百分率。溶出方法II0.07 HCl(氯諾昔康)氯諾昔康特別在0.1N HCl中具有非常低的溶解性，為了顯示該相對速釋部分在酸性pH(模擬胃中pH條件)下確實釋放了氯諾昔康，使用溶出方法II。試驗方法儀器Ph.Eur.用於固體劑型的溶出試驗和USP XXIII711儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用於Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟體3.0版/JAN94連續進行該測定方法。使用相同的軟體進行計算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質900.0ml的溶出介質轉數50rpm攪拌器槳式溶出介質的溫度37℃±0.5℃測定時間在該試驗開始後每5分鐘測定一次(細節顯示在以下實施例中)分析方法栓測波長λ＝378nm測定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的製備溶出介質稱出50.0g的氯化鈉並稱出141.6ml的濃鹽酸。用蒸餾水溶解所述化學品並用蒸餾水稀釋至25L。標準品儲備液製備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在用於標準的溶劑中(見下)。標準品將20.00ml的每一份儲備溶液加入到參比容器中(見下)。用於標準的溶劑1.5％w/w乙酸鈉水溶液∶甲醇(1∶1 v/v)試驗方法將900ml的溶出介質充入到每一個容器中(一般為三或六個容器用於產品，一個容器用於參比溶液)。將該介質加熱至37℃±0.5℃。把所要測試的產品(如顆粒劑、微丸或最終的組合物)置於該容器中。在最後的容器中，將儲備液中每一個加入20.0ml。啟動旋轉。並在378nm下測定這些樣品和標準品的吸收，將溶出介質設置為零。
在適宜的時間間隔測定溶出的百分率。溶出方法III0.1N HCl/pH 7.3(氯諾昔康)該溶出方法包括在pH上的變化以模擬體內環境。試驗方法儀器Ph.Eur.用於固體劑型的溶出試驗和USP XXIII711儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用於Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟體3.0版/JAN94連續進行該測定方法。使用相同的軟體進行計算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質750ml的溶出介質1，1小時後加入250ml的溶出介質2轉數50rpm攪拌器槳式溶出介質的溫度37℃±0.5℃測定時間在該試驗開始後每5分鐘測定一次(細節顯示在以下實施例中)分析方法檢測波長λ＝378nm測定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的製備溶出介質溶出介質10.1N HCl溶出介質2稱取73.6g的磷酸三鈉十二水合物(Na3PO412H2O)並稱量31.8ml的0.1N氫氧化鈉。將這些化學品溶解在蒸餾水中並用蒸餾水稀釋至1000.0ml。標準品儲備液製備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在用於標準的溶劑中(見下)。標準品將20.00ml的儲備液中每一個液加入到該參比容器中(見下)。用於標準的溶劑1.5％w/w乙酸鈉水溶液∶甲醇(1∶1v/v)試驗方法將750ml溶出介質1充入到每一個容器中(一般為三或六個容器用於產品，一個容器用於參比溶液)。將該介質加熱至37℃±0.5℃。把所要測試的產品(如顆粒劑、微丸或最終的組合物)置於這些容器中。在最後的容器中，加入20.0ml儲備液中每一個。啟動旋轉。在1小時後加入250ml溶出介質2(37℃±0.5℃)。
在378nm下測定這些樣品和標準品的吸收，將溶出介質設置為零。
在適宜的時間間隔測定溶出的百分率。溶出方法IV0.1N HCl/pH 7.4(氯諾昔康)該溶出方法包括在pH上的變化以模擬體內環境。此外，已經將該溶出方法用於所作的試驗中以澄清在0.1N鹽酸中對該產品進行的預處理對隨後在pH 7.4的溶出介質中所得到的結果是否有影響。試驗方法儀器Ph.Eur.用於固體劑型的溶出試驗和USP XXIII711儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用於Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟體3.0版/JAN94連續進行該測定方法。使用相同的軟體進行計算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質750ml的溶出介質1，1小時變化為900ml的溶出介質2轉數50rpm攪拌器槳式溶出介質的溫度37℃±0.5℃測定時間在該試驗開始後每5分鐘測定一次(細節顯示在以下實施例中)分析方法檢測波長λ＝378nm測定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的製備溶出介質溶出介質10.1N HCl溶出介質2含有10.1mg/ml的磷酸氫二鈉二水合物(Na2HPO42H2O)和1.6mg/ml的磷酸二氫鈉一水合物(NaH2PO4H2O)的蒸餾水標準品儲備液製備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在用於標準的溶劑中(見下)。標準品將20.00ml每一個儲備液加入到參比容器中(見下)。用於標準的溶劑1.5％w/w乙酸鈉水溶液∶甲醇(1∶1v/v)試驗方法將750ml溶出介質1充入到每一個容器中(一般為三或六個容器用於產品，一個容器用於參比溶液)。將該介質加熱至37℃±0.5℃。把所要測試的產品(如顆粒劑、微丸或最後的組合物)置於所述容器中。在最後的容器中，加入20.0ml的每一個儲備液。啟動旋轉。在1小時後小心潷去介質並將該介質棄去。向在容器剩餘的產品加入900ml溶出介質2(37℃±0.5℃)。
在378nm下測定這些樣品和標準品的吸收，將所使用的溶出介質設置為零。
在適宜的時間間隔測定溶出的百分率。溶出方法VpH 7.3(氯諾昔康)該溶出方法特別用于澄清pH和/或具體的溶出介質對於釋放速率的影響，而且也澄清在pH 7.3下得到的結果-在0.1N鹽酸中未進行任何預處理-是否不同於在0.1N鹽酸進行預處理所得到的結果。
研究所使用溶出介質的緩衝能力以確保足夠的緩衝能力。在加入產品之前和實驗結束之後測定介質中的pH。兩個測定呈現了相同的pH(7.28)，即緩衝能力是足夠的。試驗方法儀器Ph.Eur.用於固體劑型的溶出試驗和USP XXIII711儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用於Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟體3.0版/JAN94連續進行該測定方法。使用相同的軟體進行計算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質750ml的溶出介質1和250ml的溶出介質2，得到的pH為7.3轉數50rpm攪拌器槳式溶出介質的溫度37℃±0.5℃測定時間在該試驗開始後每5分鐘測定一次(細節顯示在以下實施例中)檢測波長λ＝378nm測定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的製備溶出介質溶出介質10.1N HCl溶出介質2稱取73.6g的磷酸三鈉十二水合物(Na3PO412H2O)並稱量31.8ml的0.1N氫氧化鈉。將這些該化學品溶解於蒸餾水並用蒸餾水稀釋至1000.0ml。標準品儲備液製備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在用於標準的溶劑中(參照在以下給出的)。標準品將20.00ml的每一個儲備溶液加入到該參比容器中(見下)。用於標準的溶劑1.5％乙酸鈉溶液∶甲醇(1∶1)試驗方法將750ml溶出介質1和250ml的溶出介質2充入到每一個容器中(一般為三或六個容器用於產品並且一個容器用於參比溶液)。將該介質加熱至37℃±0.5℃。把所要測試的產品(如顆粒劑、微丸或最終的組合物)置於容器中。在最後的容器中，加入20.0ml的每一個儲備液。啟動旋轉。在378nm下測定這些樣品和標準品的吸收，將該溶出介質設置為零。在適宜的時間間隔測定溶出的百分率。用於所有溶出方法的計算參照在參比容器中的外標物計算溶出百分率。在參比容器中的標準品的濃度通過下列公式進行計算 其中q1＝ 對於S1稱取的標準品的量(mg)q2＝ 對於S2稱取的標準品的量(mg)20 ＝ 向參比容器中加入的S1和S2的體積(ml)V＝ 標準品的稀釋體積(ml)940 ＝ 將標準品(S1和S2)加入該容器後在參比容器中的體積(ml)1000 ＝ 1000ml的換算因子作為溶出百分率的氯諾昔康的含量由下列公式計算 其中abs樣品＝ 在每一個含有樣品的容器中測定的吸收度StA ＝ 在含有標準品的容器中每1000ml中的氯諾昔康的mg數V＝ 介質的體積(ml)100 ＝ 換算為百分率的因子absStA＝ 在含有標準品的容器中測定的吸收度u ＝ 標示量(mg)n ＝ 標準品的效價(％)100 ＝ 換算為百分率的因子1000＝ 將標準品的濃度換算為mg/ml的因子用以下實施例來闡明本發明的具體實施方案，但是無論如何不用於限制本發明。實施例以下實施例1-8涉及多種含有作為NSAID物質實例的氯諾昔康的丸芯的製備方法。實施例9涉及速釋顆粒劑的製備，實施例10-17特別闡明了微丸或包衣的組合物對於釋放速率的影響，實施例18涉及在EP-A-0 438 249中公開的速釋組合物。實施例1製備含有氯諾昔康的丸芯並用CR包衣物包衣這些丸芯製備批號04029831(未包衣的丸芯)和05029833(包衣的丸芯)。
通過製備丸芯並隨後用內和外包衣來包衣製備氯諾昔康的丸芯。
通過使用擠壓/球化技術製備這些丸芯。
這些成分列於表1。通過攪拌在燒杯中混合成分I和II，用150g水潤溼並然後使之混合為均勻的團塊。將成分III至VII加入到Moulinex實驗室規模混合器中並混合5分鐘，隨後加入該均勻的團塊並混合。用剩餘的水淋洗該燒杯並加至混合器中。表1成分量(g)I氯諾昔康 54II 多乙氧基醚20 54III 微晶纖維素 102IV 乳糖315V Carmellose sodium 3VI 麥芽糖糊精 12VII 預凝膠澱粉 60VIII純淨水 150+18用0.6mm篩號的Nica E 140擠壓機來擠壓生成的團塊。以實驗室規模的球化機(spheronizer)在轉速為700rpm下將擠壓物團球化4分鐘。由此生成的丸芯在實驗室規模的入口溫度為大約40℃的流化床乾燥機上乾燥，並且乾燥過程連續進行直到出口溫度達到大約30℃。總乾燥時間為大約25分鐘。
乾燥的丸芯在具有0.5mm的下篩(lower screen)和0.8mm的上篩(upper screen)的Retsch篩選裝置上分級。
氯諾昔康從所得到的丸芯的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測定，結果如下時間 釋放(％w/w)10分鐘52.11小時 97.6從未包衣的微丸釋放氯諾昔康是快速的並且幾乎在1小時內完成。
在對於內包衣和外包衣兩者具有噴霧壓力為1巴實驗室規模的底部噴霧流化床包衣機上用內包衣和外包衣將這些100g的丸芯進行包衣。將包衣過程的溫度維持在入口溫度為大約35℃至40℃。包衣物的組成示於表2表2成分 量(g)內包衣Hypromellose(Methocel E prem) 3.25硬脂酸鎂0.68滑石粉 6.07Eudragit NE 30 D216純淨水 274外包衣Hypromellose(Methocel E5 prem) 4.0滑石粉 4.0純淨水 96.0在包衣過程中，採用以下的內和外包衣的量。以丸芯重量的百分數來計算所應用的乾燥物質的量在下面給出內包衣35.9g包衣溶液(相當於大約5.5％w/w丸芯重量的乾燥物質含量)。外包衣12.5g包衣溶液(相當於大約1％w/w丸芯重量的乾燥物質含量)。
在進行包衣之後，在流化床溫度為大約70℃下將包衣的丸芯固化30分鐘，之後將包衣的丸芯冷卻至床溫度低於35℃。
包衣後，將包衣的丸芯通過1.2mm的篩來篩分。棄去過大的物料。實施例2製備丸芯中省去表面活性劑的本發明的丸芯製備批號09029831(未包衣的丸芯)。
通過使用列於表3中的成分製備氯諾昔康的丸芯。表3成分量(g)I 氯諾昔康27II微晶纖維素 54III 乳糖單水合物216IVCarmellose sodium 3V 純淨水 84通過使用如在實施例1中描述的擠壓/球化技術製備該丸芯，在Moulinex實驗室規模混合器中將成分I至IV混合5分鐘，之後加入成分V。
氯諾昔康從丸芯中的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測定，如下所示時間 釋放(％w/w)10分鐘 19.11小時69.8從以上給出的溶出數據可以看出，在1小時後未完成釋放，與在實施例1中用未包衣丸芯得到的結果相比較，似乎包括表面活性劑如多乙氧基醚20對溶出速率具有明顯的影響。實施例3以更小的批量規模製備相當於實施例1的微丸的丸芯製備批號09029832(未包衣的丸芯)。
用該實施例來闡明任何相關的變化，該變化取決於批量規模。
除了在實施例3中使用列於表4中的量的成分以外，根據實施例1中描述的方法製備氯諾昔康的丸芯。表4成分 量(g)I 氯諾昔康 27II 多乙氧基醚20 27III 微晶纖維素51IV 乳糖 157.5V Carmellose sodium 1.5VI 麥芽糖糊精6VII 預凝膠澱粉30VIII純淨水60+15氯諾昔康從丸芯的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測定，如下所示時間釋放(％w/w)10分鐘61.21小時 98.0因此，所製備的丸芯同在實施例1中製備的丸芯具有相同的溶出行為，即批量規模似乎對釋放速率沒有任何顯著的影響。實施例4製備具有比實施例1中包衣丸芯更薄的內層包衣物的包衣丸芯製備批號11029831(未包衣的丸芯)和20029832(包衣的丸芯)。
除了在實施例4中使用列於表5中的量的成分以外，根據實施例1中描述的方法製備氯諾昔康的丸芯。表5成分 量(g)I 氯諾昔康27II 多乙氧基醚20 27III 微晶纖維素 51IV 乳糖 157.5VCarmellose sodium1.5VI 麥芽糖糊精 6VII 預凝膠澱粉 30VIII 純淨水 51+15氯諾昔康從這些丸芯的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測定，如下所示時間 釋放(％w/w)10分鐘 63.81小時 100.7因此，氯諾昔康從丸芯的釋放在1小時內完成。
除了在實施例4中以如下量的內和外包衣來包衣100g丸芯以外，根據實施例1中描述的方法來包衣這些丸芯內包衣20.0g包衣溶液(相當於大約3％w/w丸芯重量的乾燥物質含量)。外包衣12.5g包衣溶液(相當於大約1％w/w丸芯重量的乾燥物質含量)。
由上可以看出，該內包衣的乾燥物質的重量小於實施例1中的重量，而外包衣的乾燥物質的重量與實施例1中的相同。因此，預期實施例4的氯諾昔康從包衣丸芯的釋放比實施例1中的包衣丸芯的氯諾昔康要快。實施例5除了用乳糖替代表面活性劑以外，製備相當於實施例3的丸芯製備批號11029834(未包衣的丸芯)。
除了在實施例5中使用列於表6中的成分外，根據在實施例2中描述的那樣製備氯諾昔康的丸芯。與以上實施例3相比較，可以看出實施例5的丸芯的組成同實施例3的那些組成非常相似，僅有的差別是在實施例3中的丸芯包括了表面活性劑(多乙氧基醚20)並且所使用水的量略有不同。表6
成分 量(g)I氯諾昔康 27II 微晶纖維素 51III 乳糖 184.5IV Carmellose sodium 1.5V麥芽糖糊精 6.0VI 預凝膠澱粉 30.0VII 純淨水 84.0氯諾昔康從這些丸芯中的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測定，如下所示時間 釋放(％w/w)10分鐘 20.51小時 62.4最後，如在實施例2中那樣觀察到了相同的模型，即去除表面活性劑對氯諾昔康中這些丸芯中的釋放速率具有降低作用。實施例6製備具有崩解劑的丸芯製備批號19029834(未包衣的丸芯)。
通過使用如在實施例1中描述的擠壓/球化技術，製備氯諾昔康丸芯。然而，在實施例6中使用的成分列於表7表7成分 量(g)I氯諾昔康 27II 多乙氧基醚-2027III 微晶纖維素 51IV 乳糖 142.5V Carmellose sodium 1.5VI 麥芽糖糊精 6VII預凝膠澱粉 30VIII 交聯羧甲基纖維素鈉 15IX 純淨水 51+15+15將成分I和II在燒杯中混合，用51g水潤溼，然後混合為均勻的團塊。將成分III至VIII加入到Moulinex實驗室規模的混合器中並混合5分鐘，向其中加入上述均勻的團塊加入並且混合。以2×15g的水衝洗燒杯並加入到混合器中。
根據在實施例1中描述的方法進行擠壓/球化步驟。
通過溶出方法II(0.07N HCl)測定氯諾昔康從丸芯的釋放，如下所示時間 釋放(％w/w)1小時 5.7因此，在相當於0.07N HCl的pH下僅有很少量的存在於丸芯中的氯諾昔康釋放出來。加入崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉似乎對這些丸芯中的氯諾昔康的釋放速率不具有任何增加作用。此外，為了在像胃中那樣低的pH條件下得到相對快速的氯諾昔康的釋放，含有氯諾昔康的未包衣的丸芯似乎不是適宜的選擇。實施例7製備丸芯-為了影響氯諾昔康的釋放速率對丸芯組成進行改進位備批號19029836(未包衣的丸芯)。
製備氯諾昔康丸芯。所使用的成分列於表8表8成分 量(g)I 氯諾昔康7.5II 碳酸氫鈉37.7III 微晶纖維素 90.4IV 無水磷酸氫鈣104.1V 低取代羥丙基纖維素 45.3VI 羥丙基纖維素15VII 純淨水 115.8VIII乙醇99.9％ 38.7將成分II至IV加入到Moulinex實驗室規模的混合器中並混合5分鐘。向100g該混合物中加入成分I並在cubus混合器中混合5分鐘。所生成的物質通過0.5mm篩來篩分並返回至Moulinex混合器中進一步混合6分鐘。將預先混合的成分VII和VIII的混合物加入到該粉末狀混合物中並密集(massed)6分鐘。
然後按照實施例1中描述的方法將該生成的物質團塊擠壓/球化。
通過溶出方法II(0.07N HCl)來測定氯諾昔康從這些丸芯的釋放，結果如下所示時間 釋放(％w/w)1小時後 37.8與實施例6的丸芯相比較，氯諾昔康從這些丸芯中的釋放是顯著增加的，但是仍不能達到令人十分滿意的程度。實施例8用具有變化量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的包衣物來製備包衣的丸芯製備批號23029833(未包衣的丸芯)。
根據實施例4描述的方法並以相同的組成製備氯諾昔康丸芯。
通過使用溶出方法III(0.1N HCl隨後至pH7.3)來測定氯諾昔康從這些丸芯的釋放3小時(即在相當於0.1N HCl的pH下1小時並在在pH7.3下2小時)，結果如下所示時間 釋放(％w/w)10分鐘 36.91小時37.21+1小時 86.41+2小時 95.7因此，在0.1N HCl中的釋放並不很高(在0.1N HCl中釋放的大多數氯諾昔康是在最初10分鐘內釋放的)，並且對於預測氯諾昔康體內釋放足夠快以產生治療作用而言，該釋放速率肯定不夠快。
以下，製備了每一個為100g的兩個不同批號的包衣丸芯。
第1批(批號24029832-包衣丸芯)按照在實施例1中描述的方法將100g的丸芯包衣。該包衣物組成如下成分 量(g)內包衣Hypromellose(Methocel E5 prem) 11.3硬脂酸鎂 0.6滑石粉 5.4Eudragit NE 30 D 191.7純淨水 291外包衣Hypromellose(方法E％prem)4.0滑石粉 4.0純淨水 96.0使用以下量的內和外包衣內包衣20.1g包衣溶液(相當於大約3％w/w丸芯重量的乾燥物質含量，HPMC的含量相當於15.1％w/w)。外包衣12.5g包衣溶液(相當於大約1％w/w丸芯重量的乾燥物質含量)。
第2批(批號26029832-包衣丸芯)根據在實施例1中描述的方法將100g的丸芯包衣。該包衣物的組成如下成分量(g)內包衣Hypromellose(Methocel E5 prem.) 3.74硬脂酸鎂0.17滑石粉 1.48Eudragit NE 30 D31.9純淨水 62.7外包衣Hypromellose(方法E％prem) 4.0滑石粉 4.0純淨水 96.0使用以下量的內和外包衣內包衣20.1g包衣溶液(相當於大約3％w/w丸芯重量的乾燥物質含量，HPMC的含量相當於25％w/w)。外包衣12.5g包衣溶液(相當於大約1％w/w丸芯重量的乾燥物質含量)。實施例9製備含有氯諾昔康的速釋顆粒劑製備批號972510(顆粒劑)。
通過使用列於表9的成分製備含有氯諾昔康的顆粒劑。該顆粒劑的組成基本上與實施例7的丸芯的組成相同。製備該顆粒劑以研究是否能夠得到從顆粒中比丸芯更快地釋放氯諾昔康。從以下給出的結果可以看出，由含有氯諾昔康的粒狀組合物製備微丸的步驟對該組合物中氯諾昔康的釋放速率具有顯著性的降低作用。表9成分量(kg)I 氯諾昔康 2.00II碳酸氫鈉 10.00III 微晶纖維素24.00IV無水磷酸氫鈣 27.60V 羥丙基纖維素 4.00VI低取代羥丙基纖維素12.00VII 純淨水27.00VIII 乙醇96％ 9.00IX硬脂酸鈣 0.40將成分II、III、IV、V和VI加入到Diosna充分混合器中並在葉輪速度I和切碎速度I下混合1分鐘。從該混合物中取出10kg，以下列方法通過具有062R篩的Quadro Comil U20篩分加入成分I篩分10kg混合物中的一部分，隨後篩分加入成分I，之後篩分加入10kg混合物的剩餘部分。不要把成分I加入到該混合物中並在Diosna混合器中混合約1分鐘。
將成分VII和VIII加入Diosna混合器中，之後在葉輪速度I下而不使用切碎輪開始制粒6分鐘。
制粒後，在流化床上乾燥該顆粒直到出口溫度達到約50℃，並當在30分鐘內將約10g的樣品加熱至70℃的溫度時，經LOD(乾燥失重)測定含水量低於1.0％。使用Frewitt篩通過0.71篩來篩分該顆粒。棄去過大的物料。
在具有062R篩的Quadro Comil中篩分成分IX，加入等量的上述顆粒並混合。在葉輪速度I而不使用切碎輪下，在Diosna混合器中將該混合物與剩餘的顆粒混合25秒。
將該混合物壓制為9.5mm的具有80至100N硬度的凹面片劑(壓制顆粒以避免在顆粒的溶出試驗期間可能出現的與顆粒如此不良的潤溼性質而產生的所述顆粒將漂浮在溶出介質的液面進而導致體外氯諾昔康的令人不滿意的釋放有關的任何問題)。然而，較後的結果顯示根據上述所製備的顆粒具有適宜的潤溼性質，即溶出試驗之前最後的壓制步驟是不必要的。
通過溶出方法II(0.07N HCl)測定丸芯的溶出度，結果如下所示時間 釋放(％w/w)20分鐘 100.6所試驗的片劑的崩解時間最多為5分鐘。因此，預期所述顆粒的溶出速率具有相同的或更快的數量級。
以上給出的釋放數據最為令人驚奇，並且給出了如果將該組合物設計為非常快速的釋放，那麼僅能夠得到含有在酸性條件下幾乎不溶的藥物的快速釋放部分的證據。換句話說，在酸性條件如在胃條件下應用傳統製備的顆粒劑和/或從這樣的傳統顆粒劑或粒狀製劑製備的組合物似乎不能足夠快速地釋放藥物。因此，預期這樣的傳統組合物在胃中僅釋放微小量的藥物，並在腸道即在攝取後的1-3小時該組合物到達腸道以後才釋放剩餘量的氯諾昔康。
與實施例7中給出的溶出數據相比較，在與丸芯相比較時觀察到顆粒溶出速率顯著增加。因此，為了獲得從組合物中非常快速的氯諾昔康的釋放，似乎該快速部分最好由顆粒而不是由未包衣的丸芯或薄膜包衣的丸芯來構成。關於實施例1-9的結論在先前的實施例中，已經顯示出丸芯在pH 7.4下不能非常快速釋放氯諾昔康，除非加入表面活性劑(實施例2和5)，即使氯諾昔康在pH 7.4下是可溶的。從能夠將所述丸芯製備成每天一次的製劑而不顯著控制溶出速率(實施例1、3和4)這個觀點來看，當加入表面活性劑如多乙氧基醚20時，在pH 7.4下的釋放是可以接受的。理想地該控制應該通過所採用的包衣層(lacquer)來調整。
當在酸性條件下分析其中氯諾昔康僅能微溶的那些丸芯的溶出行為時，即使使用表面活性劑也不能得到令人滿意的釋放(實施例6和8)。因此，不得不使用另一類亞單位來用於相對快速釋放的部分。以顆粒劑形式存在的並含有如在實施例9中描述的組成的亞單位似乎給出了令人滿意的快速釋放。然而，具有與實施例9相同的配方而不是以丸芯形式存在的亞單位在如實施例7中顯示的酸性條件下將不給出令人滿意的釋放速率。實施例10含有未包衣和包衣丸芯混合物的組合物的製備以下實施例闡明了含有未包衣和包衣的丸芯的混合物的組合物的溶出行為。使用這些未包衣的微丸來模擬速釋部分而使用包衣的微丸來模擬延遲釋放部分。
將實施例1中得到的包衣的微丸與實施例4中得到丸芯混合，並且最終的組合物含有40％未包衣的丸芯和60％包衣的丸芯(該百分比以組合物中氯諾昔康的總劑量的％w/w給出，即未包衣部分佔氯諾昔康總含量的40％w/w，而包衣部分佔氯諾昔康總含量的60％w/w)。該組合物的單位劑型含有8mg氯諾昔康。
根據溶出方法III進行該溶出度試驗。得到下列溶出數據時間(h) 11029831(未包衣部分)+05029833(包衣部分)(5.5/4.3)a釋放率(％w/w)000.5 1.412.9238.4346.1449.6553.5655.9759861.4964.610 67.211 69.213 7414 75.615 77.916 79.317 80.718 82.519 83.620 85.321 86.422 8723 88.124 89a(5.5/4.3)涉及這樣一個事實，即包衣中的乾燥物質的含量為5.5％w/w，且HPML含量為4.3％w/w。
從以上給出的數據可以看出，1小時後僅有2.9％w/w的氯諾昔康釋放出來。因此，「快速釋放部分」即未包衣的微丸在酸性條件下在實驗的第一個小時期間不能釋放出其全部的氯諾昔康。如果情況是這樣的話，那麼預期一小時後釋放約40％。
兩個小時以後觀察到溶出顯著增加，這反映出實驗開始後溶出介質1的pH的變化。此外，在pH 7.4下與未包衣的丸芯相比觀察到氯諾昔康的遲滯釋放，即包衣控制了釋放速率。然而，含有未包衣和包衣的丸芯混合物的組合物似乎不能使得氯諾昔康快速釋放。因此，必須以某種方式來調節快速釋放部分以更快地釋放活性物質(氯諾昔康)。實施例11製備含有快速釋放顆粒和包衣丸芯的延遲釋放部分的組合物製備以下描述的組合物來研究對實施例9中製備的顆粒的總釋放速率的影響，甚至在酸性條件下其對快速和非常快速釋放氯諾昔康而言似乎也具有有利的性質。
將實施例4得到的包衣微丸與實施例9得到的顆粒相混合，其中該混合物含有40％w/w總劑量的氯諾昔康以顆粒形式存在，其餘60％w/w以包衣微丸形式存在(顆粒形式的氯諾昔康的濃度為2-3％w/w，並且大約9％w/w為未包衣微丸的形式)。根據溶出方法III進行該溶出試驗。得到以下溶出數據時間(h) 972510(顆粒)+20029832(包衣的微丸)(3/4.3)釋放率(％w/w)00137.2241.3344.6448.2551.3653.9757859.6961.810 64.711 66.912 69.413 71.614 73.615 75.716 77.617 79.518 81.219 82.920 84.421 8622 87.423 88.524 89.8從以上給出的溶出數據來看，觀察到氯諾昔康的快速釋放，這歸因於氯諾昔康的顆粒劑的影響。
與實施例10得到的結果相反，1小時後觀察到釋放大約40％w/w的氯諾昔康。因此，以上實施例給出了甚至在低的pH下需要調節組合物的快速釋放部分以得到適宜的釋放的證據。此外，對於包衣的微丸部分觀察到了延遲釋放。實施例12控制釋放包衣層組成對總的溶出速率的研究將根據實施例8得到的包衣微丸(第1批，包衣中含15％w/w的HPMC)與實施例9得到的顆粒混合。該混合物含有以顆粒形式存在的總劑量的40％w/w的氯諾昔康，而其餘的60％w/w的氯諾昔康以包衣微丸形式存在。按照溶出方法III進行該溶出試驗。得到以下溶出數據時間(h) 972510(顆粒)+24029832(包衣微丸)(3/15.1)a釋放率(％w/w)0 00.5 35.71 35.72 43.23 50.04 55.85 60.96 66.27 70.78 74.49 78.310 81.511 84.812 87.313 89.314 91.115 92.616 93.817 95.018 95.919 96.620 97.221 97.522 97.823 98.024 97.5從以上給出的溶出數據來看，與實施例11中得到的結果相比較，觀察到延遲釋放部分具有更快的釋放。因此，可以調節該包衣物組成以得到適宜的釋放速率。在這個實施例中，包衣中的HPMC含量為15.1％w/w。實施例13控制釋放的包衣組成對釋放速率的影響的研究由實施例8得到的包衣微丸(第2批)與實施例9得到的顆粒混合。該混合物含有以顆粒形式存在的氯諾昔康含量的40％w/w，並且其餘的60％以包衣微丸形式存在。按照溶出方法III進行該溶出試驗。
得到以下溶出數據時間(h) 972510(顆粒)+26029832(包衣微丸)(3/25.0)釋放率(％w/w)0 00.537.31 37.32 583 69.14 79.95 87.66 92.67 95.98 97.89 98.910 99.311 99.412 99.413 99.414 99.415 99.5在6小時後，92.6％w/w被釋放出來，而在實施例12中僅有69.4％w/w被釋放出來。因此，在包衣中增加HPMC的濃度(本實施例中為25％，而實施例12為15％)對於組合物中氯諾昔康的釋放速率具有增加的作用。實施例14控制釋放的微丸中氯諾昔康釋放速率的測定按照溶出方法I(pH7.4)測定實施例1、4和8(第1和2批)的包衣微丸的溶出數據。得到以下數據。時間(h)05029833 20029832 24029832 26029832(包衣微丸)(包衣微丸) (包衣微丸) (包衣微丸)(5.5/4.3) (3.0/4.3) (3.0/15.1) (3.0/25.0)實施例1 實施例4實施例8， 實施例8，第1批 第2批0 0 0 0 00.5 6.9 10.117.3 32.71 12.1 16.929 52.62 20.3 28.549.5 82.13 28.1 39.767.2 96.94 35.4 50 81.6 101.95 4258.991.5 102.96 49.1 69.198.5 103755.2 76.2102.1103.2860.7 82.2103.9102.9965.6 86.9104.8102.910 69.9 90.5105.2103.111 73.7 93.4105.5102.912 77.2 93.4105.513 80.3 95.2105.814 82.6 97.7105.515 8597.9105.816 87.1 98 105.817 88.6 98.7105.918 89.9 98.8105.919 91.2 99 105.8該數據也呈現在圖3中。將實施例1的組合物得到的結果與實施例4的組合物的結果相比較，闡明了CR(控制釋放)包衣的厚度以這樣的方式影響釋放速率，即更薄的包衣導致更迅速的釋放。通過實施例8的兩個不同的批號的釋放速率說明作為在包衣中能夠成微孔的物質的一個實例的HPMC對於釋放速率的影響，並且當HPMC的濃度增加時這些結果顯示了增加的釋放速率。根據實施例10-14得出的結論在實施例10-14中，已經介紹了含有兩個部分的亞單位的組合物的製備。一個部分代表快速釋放部分並且另一個部分代表控制和延遲釋放部分。此外，這些實施例闡明了i)快速釋放部分的組合物和ii)應用於該控制釋放部分的包衣層組成和用量對釋放速率的影響。實施例15溶出介質對釋放速率影響的研究採用溶出方法V(pH 7.3)得到實施例4和8(第2批)的包衣微丸的溶出數據，如下所示時間(h) 20029832(包衣微26029832(包衣微丸)(3.0/4.3)[7.3] 丸)實施例4(3.0/25.0)[7.3]實施例8，第2批0 0 00.5 6.2221 10.1 36.12 17.3 60.73 24.3 79.24 30.9 90.75 36.9 96.96 42.9 100.17 48.2 101.48 53.1 101.99 57.6 10210 61.8 10211 65.7 10212 69.3 10213 72.4 10214 75.4 10215 78 10216 80.3 10218 84.320 87.3在圖3中將這些數據與實施例14的數據相比較。觀察到溶出介質對溶出速率的影響，即溶出方法的選擇是重要的(不僅與pH有關而且也與像離子強度、滲透壓等因素有關)。實施例16用0.1N鹽酸預處理對pH 7.4下的溶出速率的影響的研究採用溶出方法I(pH 7.4)和溶出方法V(在相應於0.1N HCl的pH下1小時，然後在pH 7.4下)得到實施例4和實施例8(第2批)的包衣微丸的溶出數據，如下所示26029832 20029832 20029832 26029832(3.0/25)(HCl/7.4) (3.0/4.3)(HCl/7.4) (3.0/4.3) (3.0/25.0)時間(h) 實施例8， 實施例4 實施例8 實施例4在pH 7.4下第2批 第2批溶出方法IV 溶出方法IV 溶出方法I 溶出方法I0 0 00 00.5 10.1 32.71 47.6 16.9 16.9 52.62 77.5 29.1 28.5 82.13 92.4 39.6 39.7 96.94 98.1 48.3 50101.95 100.2 56.9 58.9 102.96 100.6 64.8 69.1 1037 100.6 71.6 76.2 103.28 100.7 77 82.2 102.99 86.9 102.910 85.7 90.5 103.111 88.8 93.4 102.912 91.3 93.413 93.4 95.214 94.8 97.715 96 97.916 97 9817 97.6 98.718 98.3 98.819 98.6 99實施例16的溶出結果顯示用酸預處理對緩釋部分即包衣微丸部分的釋放速率無任何顯著影響。
在圖4中給出這些數據，並且為了可以進行適當的比較，用1小時相當於以0.1N HCl進行處理獲得的數據替代了根據溶出方法IV得到的釋放數據。因此，在圖4中，當溶出介質具有pH 7.4時，對所有組合物均設置為零。分別就實施例1和4的氯諾昔康的溶出而言，觀察到差異是不顯著的，並且在所觀察到的標準誤差之內。關於實施例15和16的結論實施例15和16的結果顯示包衣的微丸具有相同的釋放速率而與是否用酸預處理無關，而溶出方法的變化(方法I至V)對釋放速率具有顯著的影響。實施例17劑量對溶出速率的影響的研究在該實施例中，將16mg劑量的氯諾昔康的溶出分布圖與8mg劑量的氯諾昔康的溶出分布圖進行比較。根據溶出方法III得到溶出分布圖。時間(h) 972510+24029832 972510+24029832972510+240298328mg 實施例12再分析(新樣實施例12再分析(新實施例12 品)8mg 樣品)16mg8mg氯諾昔康pr. 氯諾昔康pr.氯諾昔康pr.
膠囊 膠囊 膠囊0 00 01 35.7 36.2 35.32 43.2 47 46.33 50.0 55.9 554 55.8 63.9 61.75 60.9 70.6 67.16 66.2 77.4 73.17 70.7 83 77.18 74.4 87.1 81.49 78.3 91.3 85.51081.5 94.2 90.51184.8 95.9 91.912 87.3 97.893.913 89.3 98.795.714 91.1 99 96.715 92.6 99.997.716 93.8 99.998.117 95.0 99.79918 95.9 100.1 99.119 96.620 97.221 97.522 97.823 98.024 97.5數據在圖5中給出，並且該曲線顯示出劑量對釋放速率無任何顯著影響。在圖5中已經包括了計算的氯諾昔康靶分布圖，並且可以看出所試驗的組合物具有與所述靶分布圖非常相近的分布圖。實施例18普通顆粒劑是否快速釋放NSAID物質的研究使用列於表10的成分製備含有萘普生的顆粒劑。製備該顆粒劑以研究當按照在此所描述的溶出方法II(n＝2)進行該溶出度試驗時，像在EP-A-0 438 249A1(ELAN公司P.L.C.)中公開那樣的普通顆粒劑是否快速釋放萘普生(如在此定義的)。沒有使用標準品，因此用E(1％，1cm)＝63的文獻值來計算這些樣品中的含量。該顆粒劑的組成相應於在EP-A-0 438 249A1(ELAN公司P.L.C.)的實施例1中所公開的一種。表10成分 量(g)萘普生 232.0聚維酮30 7.2異丙醇 65.7在實驗室規模的Kenwood混合器中將萘普生和聚維酮30混合3分鐘。通過用2分鐘緩慢加入異丙醇來將該混合物制粒，並且繼續混合1分鐘。然後將該顆粒在盤上於50℃下乾燥12小時。之後，使一半顆粒通過500μm的篩來篩分而另一半顆粒通過1000μm的篩來篩分。棄去兩種情況下的過大物料。由此得到的兩種顆粒按照在此描述的溶出方法II進行試驗。批號26089831以相當於150mg片劑的量的500μm篩分的顆粒。在以下給出了該溶出試驗的結果。時間(h)釋放(溶出的萘普生)％w/w000.5 15116.11.5 16.5217.6批號26089831以相當於150mg片劑的量的1000μm篩分的顆粒。在以下給出了該溶出試驗的結果。時間(h) 釋放(溶出的萘普生)％w/w0 00.5 11.41 13.41.5 14.22 15.7
從以上給出的結果來看，很清楚的是這樣的普通製劑並不非常快的釋放NSAID物質，因此這樣的製劑或組合物不處於在此定義的快速釋放的定義之內(即在該溶出試驗的最初20分鐘內釋放至少大約50％的NSAID物質)。
權利要求
1.用於給予治療和/或預防有效量的非甾體抗炎藥物質(NSAID物質)的單位劑型的口服藥用改進釋放的複合型(multiple-unit)組合物，所述單位劑型包括至少兩個含有NSAID的部分，i)複合型中第一個含有NSAID的部分用於快速釋放所述NSAID物質，和ii)複合型中第二個含有NSAID的部分用於延長釋放所述NSAID物質，所述第一部分-當進行如在此定義的溶出方法II時，使用0.07N HCl作為溶出介質，在該試驗的最初20分鐘內，從該部分中釋放出至少50％w/w的NSAID物質，和所述第二部分是以用於延長釋放所述NSAID物質的包衣的延遲釋放的複合型的形式存在。
2.權利要求1的組合物，其中所述第一部分-當使用0.07N HCl作為溶出介質，進行如在此定義的溶出方法II時-在該測定的最初20分鐘內釋放至少55％w/w，例如至少為大約60％w/w、至少大約65％w/w、至少大約70％w/w、至少大約75％w/w或至少大約80％w/w的存在於第一部分中的總的NSAID物質。
3.權利要求1或2的組合物，其中對體外的快速釋放和體外延長釋放進行調整，以使根據在此定義的溶出方法III進行測定時，當第二部分的釋放開始時第一部分基本上釋放，相當於當第一部分中含有的NSAID物質釋放了至少50％時，第二部分中含有的NSAID物質最多釋放了15％w/w、例如最多10％w/w或最多5％w/w。
4.前述權利要求中任何一項的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質具有大約3.0至大約5.5之間的pKa值，並且所述第一部分為未包衣的單位形式。
5.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述NSAID物質在室溫下於0.1N鹽酸中具有的溶解度最多為大約0.5％w/v，例如最多大約0.1％w/v、最多大約0.05％w/v、最多大約0.03％w/v、最多大約0.01％w/v、最多大約0.007％w/v、最多大約0.005％w/v、最多大約0.003％w/v、最多大約0.002％w/v或最多大約0.001％w/v。
6.權利要求1-3中任何一項的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質具有至少5.0例如至少大約5.5的pKa值。
7.權利要求6的組合物，其中所述第一部分以包衣單位的形式存在。
8.權利要求1-3或6-7中任何一項的組合物，其中所述NSAID物質在室溫下於0.1N鹽酸中具有的溶解度至少為大約0.1％w/v例如至少大約0.5％w/v或至少大約1％w/v。
9.前述權利要求中任何一項的組合物用於每天給藥一次或兩次
10.前述權利要求中任何一項的組合物用於給予治療和/或預防有效量的NSAID物質，以得到治療作用的相對快速起效和維持治療活性血漿濃度相對長的時間，組合物的單位劑量形式包括至少如下兩個部分快速釋放複合型的第一部分用於體內相對快速釋放NSAID物質，以在相對短的時間範圍內達到治療和/或預防活性血漿濃度，和包衣的改進釋放的複合型的第二部分用於在體內延長釋放NSAID物質以維持治療和/或預防的活性血漿濃度使得可以每天給藥一次或兩次，關於由此釋放和關於在單位劑量中第一部分和第二部分之間的比例方面，可以調整第一部分和第二部分的配方以得到如通過在此定義的溶出方法II所測定，來自所述速釋複合型的第一部分的NSAID物質在體外相對快速釋放，如通過在此定義的溶出方法III所測定，相對於第一部分的NSAID物質的體外釋放，來自所述延長釋放複合型的第二部分的NSAID物質在體外延長釋放，調整速釋和體外延長釋放使得根據在此定義的溶出方法III測定時，當第二部分的釋放開始時第一部分基本上釋放，相當於當第一部分含有的NSAID物質釋放了至少50％w/w時，第二部分含有的NSAID物質釋放了至少約15％例如至少約10％w/w或至少約5％w/w。
11.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述NSAID物質選自氯諾昔康、雙氯芬酸、尼美舒利、布洛芬、吡羅昔康、吡羅昔康(β環糊精)、萘普生、酮洛芬、替諾昔康、醋氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、阿西美辛、嗎尼氟酯、美洛昔康、氟比洛芬、噻洛芬酸、丙谷美辛、甲芬那酸、芬布芬、依託度酸、託芬那酸、舒林酸、保泰松、非諾洛芬、託美丁、乙醯水楊酸、右布洛芬和它們的藥學上可接受的鹽、複合物和/或前藥和它們的混合物。
12.前述權利要求中任何一項的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質與包含在所述第二部分中的NSAID物質相同。
13.權利要求1-11中任何一項的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質與包含在所述第二部分中的NSAID物質不同。
14.前述權利要求中任何一項的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質為氯諾昔康。
15.前述權利要求中任何一項的組合物，其中包含在所述第二部分中的NSAID物質為氯諾昔康。
16.前述權利要求中任何一項的組合物還包含另外的活性藥物。
17.前述權利要求中任何一項的組合物，其中另外的活性藥物包含在第一部分和第二部分中的至少一個中。
18.權利要求16或17的組合物，其中所述另外的活性藥物為抗抑鬱藥、阿片樣物質、前列腺素類似物(如米索前列醇)、糖皮質激素、細胞生長抑制劑(如甲氨喋呤)、H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)、質子泵抑制劑(如泮託拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑)和/或抗酸藥。
19.權利要求16或17的組合物，其中所述另外的活性藥物為對乙醯氨基酚、青黴胺、柳氮磺吡啶和/或金諾芬。
20.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述NSAID物質為氯諾昔康。
21.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述第一部分的速釋複合型具有最大約250μm，例如最大約240μm、最大約230μm、最大約220μm、最大約210μm、最大約200μm、最大約190μm、最大約180μm、最大約175μm、最大約150μm、最大約125μm、最大約100μm、最大約90μm或最大約80μm的平均粒子大小。
22.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法II定義的那樣，在1小時內所述速釋複合型的第一部分的體外溶出特性提供了至少50％w/w、例如至少大約60％w/w、至少大約70％w/w、至少大約80％w/w、至少大約85％w/w、至少大約90％w/w或至少大約95％w/w的NSAID物質的釋放。
23.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在1小時內所述延長釋放複合型的第二部分的體外溶出特性提供了範圍在0％-30％w/w的釋放，例如範圍在0％-20％w/w、範圍在0％-10％w/w例如最大約5％的NSAID物質的釋放。
24.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在3小時內所述延長釋放複合型的第二部分的體外溶出特性提供了範圍在大約10％-70％w/w的釋放，例如範圍在大約10％-60％w/w、範圍在大約12％-50％w/w、範圍在14％-45％w/w、範圍在大約15％-30％w/w、範圍在大約15％-20％w/w例如大約17％w/w的NSAID物質的釋放。
25.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在6小時內延長釋放複合型的第二部分的體外溶出特性可提供範圍在大約35％-95％w/w、例如範圍在大約50％-90％w/w、範圍在大約50％-80％w/w、範圍在50％-75％w/w、範圍在大約50％-60％w/w、範圍在大約53％-59％w/w例如大約56％w/w的NSAID物質的釋放。
26.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在9小時內改進釋放複合型的第二部分的體外溶出特性可提供範圍在大約50％-100％w/w、例如範圍在大約60％-98％w/w、範圍在大約65％-95％w/w、範圍在大約70％-90％w/w、範圍在大約70％-80％w/w例如大約76％w/w的NSAID物質的釋放。
27.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III所所測定，調整第一部分和第二部分的體外溶出特性以使當第二部分開始釋放時第一部分基本上釋放，相當於當第一部分釋放至少50％w/w時，第二部分釋放最大約為15％w/w例如最大約10％或者最大約5％w/w。
28.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III所測定，調整第一部分和第二部分的體外溶出特性以使當第二部分開始釋放時第一部分基本上釋放，相當於當第一部分釋放至少70％w/w時，第二部分釋放最大約20％w/w例如最大15％w/w或者最大約10％w/w。
29.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在1小時內所述組合物的體外溶出特性提供了範圍在大約5-50％w/w、例如範圍在大約5-45％w/w、範圍在大約15-40％w/w、範圍在大約20-35％w/w例如大約29％w/w的NSAID物質從組合物中的釋放。
30.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同在此定義的溶出方法III定義的那樣，在3小時內所述組合物的體外溶出特性提供了範圍在大約20-80％w/w、例如範圍在大約25-70％w/w、範圍在大約30-60％w/w、範圍在大約35-55％w/w例如大約42％w/w的釋放。
31.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在6小時內所述組合物的體外溶出特性提供了範圍在大約40-98％w/w、例如範圍在大約50-95％w/w、範圍在大約60-90％w/w、範圍在大約60-85％w/w、更優選範圍在大約60-83％w/w、例如大約69w/w的釋放。
32.前述權利要求中任何一項的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在9小時內所述組合物的體外溶出特性提供了範圍在大約50-100％w/w、例如範圍在大約60-99％w/w、範圍在大約70-98％w/w、範圍在大約70-97％w/w、範圍在大約75-96％w/w、範圍在大約80-96％w/w、大約80-85％w/w例如83％w/w的釋放。
33.前述權利要求中任何一項的組合物，其中基於所述組合物中的NSAID物質的總量計，所述第一部分中的NSAID物質的百分比範圍在大約5％-50％w/w，例如範圍在大約10％-45％w/w、範圍在大約15％-45％w/w、範圍在大約20％-40％w/w、範圍在大約25％-40％w/w、範圍在大約25％-35％w/w例如大約30％w/w。
34.前述權利要求中任何一項的組合物，其中基於所述組合物中的NSAID物質的總量計，所述第二部分中的NSAID物質的百分比範圍在大約30％-99％w/w，例如範圍在大約40％-98％w/w、範圍在大約45％-95％w/w、範圍在大約50％-95％w/w、範圍在大約55％-85％w/w、範圍在大約60％-80％w/w、範圍在大約60％-75％w/w、範圍在大約65％-75％w/w例如大約70％w/w。
35.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述複合型的第二部分為包衣的、截面基本上均勻的微丸。
36.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述複合型的第一部分為截面基本上均勻的微丸。
37.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述第一部分產生基本上與第二部分產生的峰血漿濃度相同的NSAID物質的峰血漿濃度。
38.權利要求1-36中任何一項的組合物，其中所述第一部分產生高於第二部分產生的峰血漿濃度的NSAID物質的峰血漿濃度。
39.權利要求1-36中任何一項的組合物，其中所述第一部分產生低於第二部分產生的峰血漿濃度的NSAID物質的峰血漿濃度。
40.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述第一部分產生NSAID物質的治療活性血漿濃度直到改進釋放的複合型的第二部分延遲釋放NSAID物質以有助於維持NSAID物質的治療活性血漿濃度
41.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述第二部分延長釋放的包衣基本上是水不溶性的，但在水中是擴散的並且基本上不依賴於pH的。
42.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述第一部分為包衣的單位，並且該包衣基本上是水不溶性的，但在水中是擴散的並且基本上不依賴於pH。
43.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述組合物的單位劑量包含大約1至大約32mg的NSAID物質。
44.權利要求1-42中任何一項的組合物，其中單位劑量包含大約1mg至大約1.6g例如大約1mg至大約1.2g的NSAID物質。
45.權利要求1-42中任何一項的組合物，其中單位劑量包含大約50mg至大約1.1g的NSAID物質。
46.權利要求1-42中任何一項的組合物，其中單位劑量包含大約100mg至大約1.0g的NSAID物質。
47.權利要求1-42中任何一項的組合物，其中單位劑量包含大約200mg至大約900mg的NSAID物質。
48.權利要求1-42中任何一項的組合物，其中單位劑量包含大約300mg至大約800mg的NSAID物質。
49.前述權利要求中任何一項的組合物，包括每天給予治療有效量的NSAID物質兩次的單位劑量。
50.權利要求1-48中任何一項的組合物，包括每天給予治療有效量的NSAID物質一次的單位劑量。
51.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述組合物單位劑量以膠囊劑、片劑或香囊劑的形式存在。
52.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述NSAID物質為氯諾昔康，並且所述組合物的單位劑量含有4、8、12、16、20、24、28、32或36mg的氯諾昔康。
53.製備前述權利要求中任何一項的口服藥用改進釋放組合物的單位劑型的方法，該方法包括將至少兩個如下部分摻入單位劑型中用於體內相對快速釋放NSAID物質以在相對短的時間內達到治療的或預防的活性血漿濃度的速釋複合型的第一部分，和用於體內延長釋放NSAID物質以維持治療活性血漿濃度以便每天可以給藥一次或兩次的包衣的延長釋放複合型的第二部分，就由此的釋放和所述單位劑量中第一部分和第二部分之間的比例而言，調整第一部分和第二部分的配方以得到如通過在此定義的溶出方法II所測定，所述速釋複合型的第一部分的NSAID物質體外相對快速釋放，如通過在此定義的溶出方法III所測定，相對於第一部分的NSAID物質的體外釋放而言，所述延長釋放複合型的第二部分的NSAID物質體外延長釋放，對體外的速釋和延長釋放進行調整以使相當於當第一部分含有的NSAID物質釋放了至少約50％w/w時，第二部分含有的NSAID物質釋放最大約15％w/w，例如最大約10％w/w或最大約5％w/w。當第二部分開始釋放時第一部分基本上釋放，通過在此定義的溶出方法III所測定。
54.治療患有疼痛和/或炎性疾病等的患者的方法，包括以權利要求1-52中任何一項的組合物的形式每天給予所述患者有效量的NSAID物質一次或兩次。
55.給予需要的患者治療和/或預防有效量的NSAID物質以獲得治療作用的相對快速起效並維持治療活性血漿濃度相對長的時間的方法，該方法包括每天給予包括至少兩個如下部分的組合物的單位劑量一次或兩次快速釋放複合型的第一部分，該部分用於在體內相對快速釋放NSAID物質，以在相對短的時間範圍內達到治療和/或預防活性血漿濃度，和包衣改進釋放的複合型的第二部分，該部分用於在體內延長釋放NSAID物質以維持治療和/或預防的活性血漿濃度。
全文摘要
用於給予治療和/或預防有效量的非甾體抗炎藥物(以下縮寫為「NSAID物質」)以獲得治療作用相對快速或迅速起效同時又維持治療活性血漿濃度相對長的時間的口服藥用改進釋放的複合型組合物。該改進釋放的複合型組合物包括至少兩個複合型部分如第一部分和第二部分。第一部分包括設計為快速釋放所述藥物的獨立單位,第二部分包括設計為緩慢釋放所述藥物使所述藥物延遲和延長釋放的獨立單位。一般而言,所述第二部分包括用持續釋放包衣物包衣的複合型,將所述持續釋放包衣物進行設計使得可以在相對較長時間內維持治療活性血漿濃度的方式釋放藥物。通過適當調節至少是第一部分和第二部分的釋放分布圖,得到適合於一天給藥一次或一天給藥兩次的組合物。
文檔編號A61K31/496GK1277550SQ98810499
公開日2000年12月20日 申請日期1998年9月10日 優先權日1997年9月11日
發明者A·斯金霍, P·貝爾特森 申請人:尼科梅德丹麥有限公司