作為mc4－r激動劑的胍基取代的喹唑啉化合物的製作方法

2023-10-25 03:36:57

專利名稱：作為mc4－r激動劑的胍基取代的喹唑啉化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及黑皮素-4受體激動劑及其製備方法。更具體地說，本發明涉及給予受試者後，顯示降低的生物體內聚積特性的喹唑酮化合物。
背景技術：
黑皮素類是來自阿片黑皮素前體翻譯後加工的肽產物，已知其具有廣泛的生理學活性。天然黑皮素包括各種類型的促黑素細胞激素(α-MSH，β-MSH，γ-MSH)和ACTH。其中，α-MSH和ACTH是主要的內源性黑皮素。
黑皮素通過黑皮素受體(MC-R)，一種G-蛋白偶聯受體的亞族，來介導其作用。至少存在五種不同的受體亞型(MC1-R至MC5-R)。MC1-R介導頭髮和皮膚的色素形成。MC2-R介導腎上腺中ACTH對類固醇生成的作用。MC3-R和MC4-R主要在腦內表達。認為MC5-R在外分泌腺中系統中起作用。
黑皮素-4受體(MC4-R)是7-跨膜受體。MC4-R可參與調節視覺和感覺信息的傳輸，協調機體控制的各方面，和/或參與調節心臟的自律性泵出。K.G.Mountjoy等.，Science，2571248-125(1992)。值得注意的是，小鼠中，基因靶向使此受體失活可導致發生成熟期肥胖綜合症，伴有食慾過盛、高胰島素血症和高血糖症。D.Husznar等，Cell，88(1J131-41(1997)。MC4-R還與其它疾病狀態有關，如勃起障礙、心血管病症、神經損傷或障礙、炎症、發熱、認知障礙以及性行為障礙。M.E.Hadley和C.Haskell-Luevano，鴉片-黑色素-皮質素前體系統(The proopiomelanocortin system)，Ann.N.Y.Acad.Sci.，8851(1999)。
而且，關於內源性MC4-R拮抗劑的研究表明MC4-R參與內源性能量調節。例如，刺豚鼠蛋白一般在皮膚表達，它是與色素形成有關的皮膚MC受體MC1-R的拮抗劑M.M.Ollmann等，Science，278135-138(1997)。然而，小鼠中，刺豚鼠蛋白的過度表達將產生由於MC1-R拮抗作用導致的黃色表皮和由於MC4-R拮抗作用導致的食物攝取增加和體重增加。L.L.Kiefer等，Biochemistry，362084-2090(1997)；D.S.Lu等，Nature，371799-802(1994)。刺豚鼠相關蛋白(AGRP)，一種刺豚鼠蛋白同系物，拮抗MC4-R而不拮抗MC1-R。T.M.Fong等，Biochem.Biophys.Res.Commun.237629-631(1997)。將AGRP給予小鼠可增加食物攝取並導致肥胖，但不改變色素形成。M.Rossi等，Endocrinology，1394428-4431(1998)。並且，該研究指出MC4-R參與能量調節，因此，該受體可作為合理藥物設計中治療肥胖的靶點。
結合MC4-R及其在肥胖和食物攝取的病因學研究中尚未發現的作用，現有技術包括了作為MC4-R的激動劑或拮抗劑起效的化合物和組合物的報導。例如，美國專利6,060,589公開了能夠調節黑皮素受體信號活性的多肽。並且，美國專利6,054,556和5,731,408公開了具有環狀結構的內醯胺七肽MC4-R受體激動劑和拮抗劑的家族。WO01/10842公開了具有多種結構的與MC4-R結合的化合物和應用這種化合物治療MC4-R相關病症的方法。一些所述化合物包括含有脒基和胍基的芳烴和雜芳烴。
已發現多種其它類型的化合物具有MC4-R激動活性。例如，WO01/70708和WO00/74679公開了MC4-R激動劑哌啶化合物及其衍生物，而WO01/70337和WO99/64002公開了MC-R激動劑螺環哌啶衍生物。其它已知的黑皮素受體激動劑包括含有胺基酸殘基，尤其是色氨酸殘基的芳族胺化合物，公開於WO01/55106。相似的激動劑公開於WO01/055107，該激動劑包含含有叔醯胺或叔胺基團的芳族胺化合物。最後，WO01/055109公開了包含芳族胺的黑皮素受體激動劑，它通常是被含氮烷基鏈分隔的雙醯胺。
現有技術還知道具有多種生物活性的含胍基的化合物。例如，授權於Satoh等的美國專利4,732,916公開了用作抗潰瘍劑的胍類化合物；授權於Schnur等的美國專利4,874,864、美國專利4,949,891和美國專利4,948,901以及歐洲專利EP0343894公開了用作蛋白酶抑制劑和用作抗血纖維蛋白酶劑和抗凝血酶劑的胍類化合物；授權於Okuyama等的美國專利5,352,704公開了抗病毒劑的胍類化合物。含胍基的化合物也公開於其它參考文獻中。例如，授權於Gentile等的美國專利6,030,985公開了用作治療和預防受益於一氧化氮合成酶抑制的病況，如中風、精神分裂症、焦慮和疼痛的胍類化合物。授權於Chen等的美國專利5,952,381公開了用作選擇性抑制或拮抗αvβ3整聯蛋白的胍類化合物。
授權於Rasmussen的美國專利4,211,867公開了各種胍的5-、6-和7-元完全飽和的1-氮雜碳環-2-亞基衍生物，其具有抑制分泌和降血糖活性。也公開了這些化合物用於治療心血管疾病。授權於Macdonald的美國專利5,885,985公開了用於治療炎症的其它胍衍生物。WO02/18327公開了各種胍基苯甲醯胺化合物。胍基苯甲醯胺用於治療肥胖和II型糖尿病。
多種喹唑酮化合物的合成見美國專利申請10/444,495，以US2004/0019049公開於2004年1月29日；國際申請PCT/US03/16442，以WO03/099818公開於2003年12月4日；美國臨時申請60/382,762、60/441,019、60/473,317、60/523,336和60/524,492，本文所提及的所有專利以其全部內容和所有目的通過引用包括於此。
雖然近來公開了多種顯示MC4-R激動活性的化合物，仍然需要用於治療MC4-R介導疾病和病症的新型化合物和藥物組合物。還需要顯示理想的藥理學性質的化合物，如給予受試者後具有降低的生物聚積性質的化合物。
發明概述本發明提供強效特異的小分子MC4-R激動劑。因此，根據本發明的一方面，提供了具有通式IA、IB或IC的化合物 IA IB IC其中，Z1選自CR4和N；Z2選自CR5和N；Z3選自CR6和N；R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基和烷基；
R2選自H，取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、烷基羰基和芳基羰基；R3選自H，取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基、和烷基；R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2，取代和未取代的烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、雜環基氨基、雜芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基和雜環芳基氨基羰基；W是通式IIA或IIB的基團； IIA IIBR1』選自H，取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基；R2』選自H，取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基；其中，R1』和R2』中至少一個是取代或未取代的雜環基烷基；R3』選自H，取代和未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基和環烷基烷基；R4』選自H，取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基和雜芳基烷基。
根據本發明的第二方面，本發明提供具有通式IA、IB或IC的化合物，其中，Z1選自CR4和N；Z2選自CR5和N；Z3選自CR6和N；
R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基和烷基；R2選自H，取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、烷基羰基和芳基羰基；R3選自H，取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基、和烷基；R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2，取代和未取代的烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、雜環基氨基、雜芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基和雜環芳基氨基羰基；W是通式IIA或IIB的基團；其中，R1』和R2』，與它們所所共同結合的氮一起，結合形成被至少一個選自以下的基團取代的雜環取代和未取代的芳烷基、-C(＝O)-烷基、-烷基-C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)2、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基、雜環基烷基和烷硫基烷基；R3』選自H，取代和未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基和環烷基烷基；R4』選自H，取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基和雜芳基烷基。
本發明提供的化合物還包括具有通式IA、IB和IC的化合物的前藥，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體、其互變異構體、其水合物或其溶劑化物。
在一些實施例中，本發明提供具有通式IA、IB和IC的化合物，其中，W是具有通式IIA的基團。在以下此類實施例中，化合物具有通式IA。
本發明還提供具有通式IA、IB和IC的化合物，其中，R1』和R2』中的中至少一個為吡咯烷基烷基，例如，但不限於，吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基。
本發明還提供具有通式IA和IC的化合物，其中，R3是H。
本發明還提供具有通式IA、IB和IC的化合物，其中，Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是CR6。在一些此類實施例中，R4、R5或R6中至少一個是F。
本發明還提供具有通式IA、IB和IC的化合物，其中，Z1、Z2或Z3中至少一個是N。在一些此類實施例中，Z1是N。在其它此類實施例中，Z2是N。
本發明還提供具有通式IA、IB和IC的化合物，其中，R3』選自取代和未取代的環烷基、多環的環烷基、鏈烯基、烷基、和芳基。在具有通式IA、IB和IC的化合物的其它實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、環己基甲基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟代環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基、環己烯基、異丙基、正丁基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在具有通式IA、IB和IC的其它實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、環己烯基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、環己基甲基、異蒎莰基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。
本發明還提供具有通式IA、IB和IC的化合物，其中，R1是2，4-二取代苯基乙基。在具有通式IA、IB和IC的化合物的其它實施例中，R1選自2，4-二滷代苯基乙基和2，4-二烷基苯基乙基。在具有通式IA、IB和IC的化合物的其它實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。在具有通式IA、IB和IC的化合物的其它實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基1，2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基和(苯基)(羥甲基)乙基。
在一些實施例中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起，結合形成雜環，該雜環是取代的哌嗪，在其它此類實施例中，雜環是哌啶環。在一些此類實施例中，哌嗪或哌啶環被選自以下的基團取代，這些基團是苯基烷基、取代或未取代的苯基、-烷基-SCH3、吲哚基烷基、嗎啉基烷基、吡啶基、哌啶基或四氫呋喃基烷基。
在其它實施例中，本發明提供具有通式IA、IB和IC的化合物，其中R1是取代或未取代的鏈烯基，如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。
本發明還提供通式IB的化合物，其中R2是H。
在其它實施例中，本發明提供具有通式IA和IC的化合物，其中，R3為取代或未取代的鏈烯基，如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。在一些實施例中，本發明提供化合物，其中，R3為取代或未取代的雜芳基、雜環基、烷基氨基或環烷基氨基。在一些此類實施例中，R3選自取代和未取代的2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡嗪基、嗎啉基、哌嗪基和環丙基氨基。
根據另一方面，本發明提供具有通式VA、VB的化合物及其混合物。
VA VB其中，R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R3選自取代或未取代的芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、或環烷基氨基；R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代和未取代的烷氧基和烷基；R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起，形成取代或未取代的雜環基；和R3』選自取代或未取代的環烷基。
另一方面，本發明提供具有通式VIA、VIB的化合物及其混合物。
VIA VIB其中，R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R3選自H或取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代和未取代的烷氧基和烷基；R3』選自H或取代或未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或環烷基烷基；和Z選自具有以下通式的哌嗪酮 該基團可再被取代。
另一方面，本發明提供具有通式VIIA、VIIB的化合物及其混合物， VIIA VIIB其中，R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R3選自H或取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、氨基環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代和未取代的烷氧基和烷基；R3』選自H或取代或未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或環烷基烷基；和Y選自具有以下通式的基團 或 其中，R1』選自取代或未取代的烷基；R2』、R4』、R5』獨立地選自H或取代或未取代的烷基；R6』選自取代或未取代的烷基；或R5』和R6』與它們所共同結合的氮一起形成雜環基或雜芳基；
R7』選自CN、取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基。
本發明提供的化合物還包括具有通式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物的前藥，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體，其互變異構體，其水合物或其溶劑化物。
本發明還提供具有通式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物，其中，R4、R5和R6都是H。
本發明還提供具有通式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物，其中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟代環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基、環己烯基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在其它實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、異蒎莰烯基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。
本發明還提供具有通式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物，其中，R3』是取代或未取代的多環環烷基。在一些此類實施例中，R3』是具有通式II的取代或未取代的多環環烷基
VIII本發明還提供具有通式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物，其中，R1是取代或未取代的芳烷基如取代或未取代的苯基乙基。在一些此類實施例中，R1是取代的苯基乙基如4-取代的苯基乙基或2，4-二取代的苯基乙基。在一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-氟代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、4-氯-2-氟代苯基乙基、4-溴-2-氟代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基和(苯基)(羥甲基)乙基。在其它實施例中，R1選自2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-氯-4-甲氧基苯基乙基、4-氟代苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-氯-2-氟代苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-溴代苯基乙基或4-溴-2-氟代苯基乙基。
本發明還提供具有通式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物，其中，R3選自取代或未取代的雜環基或取代或未取代的雜芳基。在一些實施例中，R3選自取代或未取代的吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、噻吩基、四氫噻吩基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、奎寧環基、吲哚基、咪唑基、三唑基、四唑基或噠嗪基。在一些此類實施例中，R3選自具有以下通式的雜芳基或雜環基
或 這些基團還可被取代或未取代。
在具有通式VIIA或VIIB的其它實施例中，R3選自具有以下通式的雜芳基或雜環基
或 這些基團還可被取代或未取代。
本發明還提供具有通式VA、VB、VIA和VIB的化合物，其中，R3選自取代或未取代的芳基或環烷基。例如，在一些實施例中，R3選自具有以下通式的芳基或環烷基
或 這些基團還可被取代或未取代。
本發明還提供具有通式VIIA和VIIB的化合物，其中，R3選自取代或未取代的芳基、環烷基、或氨基環烷基。例如，在一些實施例中，R3選自具有以下通式的芳基、環烷基或氨基環烷基
或 這些基團還可被取代或未取代。
本發明還提供具有通式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物，其中，R3選自取代或未取代的雜環基烷基或環烷基氨基。例如，在以下實施例中，R3選自取代或未取代的環丙基氨基；取代或未取代的哌嗪基烷基如哌嗪基甲基或N-甲基哌嗪基甲基；或哌啶基烷基如哌啶基甲基或哌啶基乙基。
本發明還提供具有通式VA和VB的化合物，其中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起，形成取代或未取代的哌嗪基。在一些實施例中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起，形成被至少一種選自氟甲基、二氟甲基或三氟甲基的基團取代的哌嗪基。在其它實施例中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起，形成至少被一個羰基取代的哌嗪基，以使哌嗪基成為哌嗪酮，哌嗪酮還可被取代。在一些實施例中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起形成具有以下通式的哌嗪酮 該基團還可被取代。在具有通式IA和IB的化合物的一些實施例中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起形成具有以下通式的哌嗪酮，在具有通式VIA和VIB的化合物的一些實施例中，Z是具有以下通式的哌嗪酮 在一些此類實施例中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起形成具有以下通式的哌嗪酮或Z是具有以下通式的哌嗪酮
本發明還提供具有通式VA和VB的化合物，其中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起，形成具有以下通式的哌嗪基 或 在一些實施例中，本發明還提供化合物，其中，該化合物在高血液灌流組織如腦、肝、腎和心中的t1/2值小於35、30、25、20、15、10或5小時。在給予該化合物的受試者中，一些此類實施例中的t1/2小於或約為4小時，一些實施例則小於或約為3小時。
根據本發明的另一方面，還提供了組合物如含有本發明化合物和藥學上可接受的載體的藥物製劑或藥劑。本發明還提供本發明化合物在製備用於治療MC4-R介導疾病的藥劑或藥物製劑中的應用。在一些實施例中，該疾病是肥胖或II型糖尿病。
根據本發明的另一方面，還提供了治療MC4-R介導疾病的方法，包括給予需要治療的受試者以本發明化合物或組合物。在一些此類實施例中，本發明化合物在受試者的組織和血漿中顯示降低的生物聚積。
在一個實施例中，用上述本發明方法治療的疾病是肥胖或II型糖尿病。
在一個實施例中，本發明化合物或組合物鼻內給藥。
在一個實施例中，本發明化合物或組合物給予人受試者。
從下文具體說明中，本發明的其它目的、特徵和優點將顯而易見。然而，要理解的是，具體說明和具體實施例僅僅是示例性的，雖然它們提及了本發明優選的實施方式，由於從具體說明中，在本發明精神和範圍內的各種改變和改進對於本領域技術人員將是顯而易見的。
發明詳述本發明涉及小分子黑皮素-4受體(MC4-R)激動劑新的類型。這些化合物可製成組合物，用於激活MC4-R，或用於治療MC4-R介導的疾病，如肥胖、II型糖尿病、勃起障礙、多囊卵巢疾病、肥胖和糖尿病導致的或與其相關的併發症和綜合症X。
以下定義用於整個說明書中。
烷基包括含有從1到約8個碳原子的直鏈和支鏈烷基。直鏈烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。支鏈烷基的例子包括但不限於異丙基、仲丁基、叔丁基和異戊基。代表性取代的烷基可被例如氨基、硫、烷氧基或滷素如F、Cl、Br和I的基團一次或多次取代。
環烷基是環狀的烷基，例如但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。環烷基還包括被上文所定義的直鏈或支鏈烷基取代的環，還包括被其它包括稠環的環例如但不限於萘烷基、四氫萘基和茚滿基、取代的環烷基。環烷基還包括多環環烷基，例如但不限於降冰片基、金剛烷基、冰片基、莰烯基、異莰烯基和蒈烯基。代表性取代的環烷基可是單取代或多取代，例如但不限於2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的環己基或單-、二-或三-取代的降冰片基或環庚基，其可被例如烷基、烷氧基、氨基、硫、氰基或滷素取代。
鏈烯基是含有2到約8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀低級烷基，還包括中至少一個雙鍵，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
炔基是含有2到約8個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，還包括中至少一個三鍵，例如，包括但不限於乙炔基、丙炔基和丁炔基。
芳基是不含有雜原子的環狀芳族烴。因此，芳基包括但不限於苯基、薁、庚搭烯、聯苯撐、雙環戊二烯並對二氫苯(indacene)、芴、菲、苯稠菲、芘、萘並萘、_、聯苯、蒽基和萘基。雖然短語″芳基″包括含稠環的基團如稠合的芳族脂族環系統，它並不包括含其它基團如烷基或滷素的芳基，該基團與一個環上原子結合。更合適地，這種基團如甲苯基稱為取代的芳基。代表性的取代芳基可是單取代或大於一個取代，例如，但不限於2-、3-、4-、5-或6-位被包括但不限於氨基、烷氧基、烷基、氰基或滷素取代的苯基或苄基。
環烷基烷基是如上所述的烷基，其烷基的氫或碳被如上所述的環烷基取代。
芳基烷基是指如上所述的烷基，其烷基的氫或碳被如上所述的芳基取代。
雜環基團是指含有3或更多個環原子的非芳族環化合物，其中，一個或多個是雜原子，例如但不限於N、O和S。短語″雜環基團″包括稠環類，包括那些含有稠合的芳族和非芳族基團的稠環類。該短語還包括含有一個雜原子的多環系統，例如但不限於奎寧環基。但是，該短語並不包括含有其它基團如烷基或滷素的雜環基團，該基團與一個環上原子結合。更合適地，這些基團稱為「取代的雜環基團」。雜環基團包括但不限於哌嗪基、嗎啉代、硫嗎啉代、吡咯烷基、哌啶子基和高哌嗪基。代表性的取代雜環基團可是單取代或大於一個取代，例如，但不限於2-、3-、4-、5-或6-位被包括但不限於氨基、烷氧基、烷基、氰基或滷素取代或二取代的嗎啉基或哌嗪基。
雜芳基是含有3或更多個環原子的芳環化合物，其中，一個或多個雜原子是例如但不限於N、O和S。雜芳基包括但不限於呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、二唑、咪唑、異咪唑、三唑、二硫雜環戊二烯、氧硫雜環戊二烯、噁噻吩、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噁三唑、二氧雜環己二烯、噁噻唑、吡喃、二噁英、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、噁嗪、異噁嗪、噁噻嗪、氮雜_、噁庚英、噻庚英、二氮雜_、苯並呋喃和異苯並呋喃。雖然短語「雜芳基」包括稠合化合物，該短語並不包括含有一個環上原子結合有其它原子如烷基的雜芳基。更合適地，具有這種取代的雜芳基稱為″取代的雜芳基″。代表性的取代雜芳基可被包括但不限於氨基、烷氧基、烷基、氰基或滷素的基團一次或多次取代。
雜環環烷基是指如上所述的烷基，其中，烷基的氫或碳被如上所述的雜環基團取代。
雜芳基烷基是指如上所述的烷基，其中，烷基的氫或碳被如上所述的雜芳基取代。
氨基羰基是通式RR′NC(O)-的基團，其中，R或R′可相同或不同，每個可獨立地選自如上所述的H、取代或未取代的烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。
一般來說，「取代」是指如上所述的基團，其中，所含的一個或多個氫原子被非氫或非碳原子取代，包括但不限於滷原子如F、Cl、Br和I；含氧基團如羥基、烷氧基、芳氧基和酯基；含硫基團如巰基、烷基和芳基硫醚基、碸基、磺醯基和亞碸基團；含氮基團如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞氨和烯胺；含矽原子的基團如三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基矽烷基和三芳基矽烷基；及含其它雜原子的多種其它基團。取代的烷基和取代的環烷基及其它也包括一個或多個碳或氫原子被雜原子如羰基、羧基和酯基的氧原子；亞氨、肟、腙和腈的氮原子取代的基團。
取代的環烷基、取代芳基、取代雜環基和取代的雜芳基還包括環和稠合系統，其中，氫原子被碳原子取代。因此，取代的環戊基、取代芳基、取代雜環基和取代的雜芳基還可被如上所述的烷基取代。
藥學上可接受的鹽包括無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸、或鹼性或酸性胺基酸的鹽。無機鹼鹽，本發明包括，例如鹼金屬如鈉或鉀、鹼土金屬如鈣或鎂或鋁和銨。有機鹼鹽，本發明包括，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺。無機酸鹽，本發明包括，例如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。有機酸鹽，本發明包括，例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。鹼性胺基酸鹽，本發明包括，例如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。酸性胺基酸鹽，本發明包括，例如門冬氨酸和穀氨酸。
術語「保護」用於羥基、胺基和巰基時是指，用本領域技術人員已知的保護基團保護這些官能團的形式，以免進行不需要的反應，如有機合成的保護基團，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John WileySons，New York，NY，(第三版，1999)所述，使用其所述方法可加上或除去保護基團。保護的羥基的例子包括但不限於矽烷醚，例如，由羥基與反應試劑反應得到，反應試劑例如但不限於叔丁基二甲基-氯矽烷、三甲基氯矽烷、三異丙基氯矽烷、三乙基氯矽烷；取代的甲醚或乙醚，例如但不限於如甲氧基甲醚、甲硫基甲基醚、苯甲氧基甲醚、叔丁氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯，例如但不限於苯甲醯甲酸酯、甲酸酯、醋酸酯、三氯醋酸酯和三氟醋酸酯。保護的胺基的例子包括但不限於，醯胺如甲醯胺、乙醯胺、三氟乙醯胺和苯甲醯胺；醯亞胺，如鄰苯二甲醯亞胺和二硫代琥珀醯亞胺；及其它。保護的巰基的例子包括但不限於，硫醚如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如單側硫代、二硫代和氨基硫代縮醛；及其它。
前藥，如本發明的內容中所用，包括本發明化合物的衍生物，其在體內通過酶或非酶過程如水解，進行代謝生物轉化，形成本發明化合物。可利用前藥以改善藥物或生物特性，例如，溶解度、熔點、穩定性和相關的物理化學性質，吸收度、藥動學性質和其它遞送相關的特性。
本發明提供了小分子強效且特異的MC4-R激動劑。根據本發明的一方面，本發明提供通式IA、IB和IC的第一種和第二組化合物。本發明化合物還包括通式IA、IB和IC化合物的前藥，其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其水合物或其溶劑化物。
通式IA、IB和IC的化合物具有以下結構 IA IB IC在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物中，Z1選自CR4和N。在通式IA、IB和IC化合物的一些實施例中，Z1是CR4，而在另一些實施例中，Z1是N。
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物中，Z2選自CR5和N。在通式IA、IB和IC化合物的一些實施例中，Z2是CR5，而在另一些實施例中，Z2是N。
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物中，Z3選自CR6和N。在通式IA、IB和IC的一些實施例中，Z3是CR6，而在另一些實施例中，Z3是N。
在通式IA、IB和IC化合物的第一組和第二組一些實施例中，Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是CR6。因此，在通式IA、IB和IC化合物的一些實施例中，含有Z1，Z2和Z3的環可是碳環芳族環。在通式IA、IB和IC化合物的一些實施例中，Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是CR6，R4，R5或R6中至少一個是滷素如Cl或F。在其它該實施例中，R4，R5或R6中至少一個是F。
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物的一些實施例中，Z1，Z2或Z3中至少一個是N。
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物中，R1選自取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基和烷基。在通式IA、IB和IC化合物的一些實施例中，R1是取代的苯基乙基如2，4-二取代苯基乙基或4-取代苯基乙基。在通式IA、IB和IC化合物的其它實施例中，R1選自2，4-二滷代苯基乙基和2，4-二烷基苯基乙基。在通式IA、IB和IC化合物的另一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。在另一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基或(苯基)(羥甲基)乙基。
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物的一些實施例中，R1是取代或未取代的鏈烯基如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。
在通式IB的第一組和第二組化合物中，R2選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、烷基羰基和芳基羰基。在通式IB化合物的一些實施例中，R2是H。
在通式IA和IC的第一組和第二組化合物中，R3選自H、取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基和烷基。在通式IA和IC化合物的一些實施例中，R3是H。在另一些實施例中，本發明提供通式IA和IC的化合物，其中，R3是取代或未取代的鏈烯基如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。在一些實施例中，本發明提供化合物，其中，R3是取代或未取代的雜芳基、雜環基、烷基氨基或環烷基氨基。在一些該實施例中，R3選自取代和未取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪醯胺基嗎啉基、哌嗪基和環丙基氨基。
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物中，R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2和取代和未取代的烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、雜環基氨基、雜芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基和雜芳基氨基羰基。在通式IA、IB和IC化合物的一些實施例中，R4、R5和R6選自H或滷素如Cl或F。在通式IA、IB和IC化合物的其它實施例中，R4、R5或R6中至少一個是F，而在通式IA、IB和IC化合物的另一些實施例中，R4、R5和R6都是H。
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物中，W是具有以下結構的通式IIA或IIB的基團。
IIA IIB在通式IA、IB和IC的第一組化合物中，R1』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環基烷基，R2』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基。在一些實施例中，R1』和R2』中至少一個是雜環基烷基，例如但不限於，取代或未取代的吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基。在一些該實施例中，化合物具有通式IA或IC且W是IIA的基團。
在通式IA、IB和IC的第二組化合物中，R1』和R2』，與它們所共同結合的氮一起，形成一個雜環。該雜環被至少一種選自以下的基團取代取代和未取代的芳烷基、-C(＝O)-烷基、-烷基-C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)2、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基、雜環基烷基和烷硫基烷基。在一些該實施例中，雜環是取代的哌嗪，在另一些實施例中，雜環被是哌啶環。在一些實施例中，哌嗪或哌啶環被選自以下的基團取代苯基烷基、取代或未取代的苯基、-烷基-SCH3、吲哚基烷基、嗎啉基烷基、吡啶基、哌啶基和四氫呋喃基烷基。
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物中，R3』選自H、取代和未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基和環烷基烷基。在通式IA、IB和IC化合物的一個實施例中，R3』選自取代和未取代的環烷基、多環環烷基、鏈烯基、烷基和芳基。在通式IA、IB和IC化合物的其它實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、環己基甲基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟代環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基、環己烯基、異丙基、正丁基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳基烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在通式IA、IB和IC化合物的另一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、環己烯基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、環己基甲基、異蒎莰烯基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。以非限制性例子的方式，合適的R3』環烷基、環己基和多環環烷基包含氟，包括但不限於以下結構
在通式IA、IB和IC的第一組和第二組化合物中，R4』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基和雜芳基烷基。在通式IA、IB和IC化合物的一個實施例中，R4』是H。
在通式IA的第一組和第二組化合物的一個實施例中，通式IA化合物選自如下所示通式IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF和IIIG的化合物，其中，就通式IA、IB和IC化合物和各種實施例而言，R1、W、R1』、R2』、R3』和R4』具有如上所述相同的值。
IIIA IIIB IIIC IIID IIIE IIIF IIIG在通式IB的第一組和第二組化合物的一個實施例中，通式IB化合物選自如下所示通式IVA和IVB的化合物，其中，就通式IA、IB和IC化合物而言，R1、W、R1』、R2』、R3』和R4』具有如上所述相同的值。
IVAIVB本發明提供小分子強效且特異的MC4-R激動劑的第三組和第四組化合物。因此，根據本發明的一方面，本發明提供通式IA和IC的第三組和第四組化合物。本發明化合物還包括IA和IC化合物的前藥，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體，其互變異構體，其水合物或其溶劑化物。
通式IA和IC化合物具有以下結構 IA IC在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，Z1選自CR4和N。在第二組IA和IC化合物的一些實施例中，Z1是CR4，而在另一些實施例中，Z1是N。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，Z2選自CR5和N。在通式IA和IC的第二組化合物的一些實施例中，Z2是CR5，而在另一些實施例中，Z2是N。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，Z3選自CR6和N。在一些實施例中，Z3是CR6，而在另一些實施例中，Z3是N。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的一些實施例中，Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是CR6。因此，在一些實施例中，包含Z1、Z2和Z3的環可是碳環芳族環。在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的一些實施例中，其中，Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是CR6，R4、R5或R6中至少一個是滷素如Cl或F。在另一些實施例中，R4、R5或R6中至少一個是F。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的一些實施例中，Z1、Z2或Z3中至少一個是N。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的實施例中，R1選自H、取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基和烷基。在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的一些實施例中，R1是2，4-二取代苯基乙基。在另一些實施例中，R1選自2，4-二滷代苯基乙基和2，4-二烷基苯基乙基。在另一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。在其它實施例中，R1是H或具有1-8個碳原子烷基。在一些該實施例中，R1是H，而在另一些該實施例中，R1是甲基、乙基或丙基。在一些該實施例中，R1是甲基。
在又另一些實施例中，本發明提供通式IA和IC化合物，其中，R1是取代或未取代的鏈烯基如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，R3選自取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷基、-C(＝NH)-雜環基以及通式-LR7的化合物。在第三組和第四組通式IA和IC化合物的一些實施例中，R3是2，4-二取代苯基乙基。在其它實施例中，R3選自2，4-二滷代苯基乙基和2，4-二烷基苯基乙基。在又一些實施例中，R3選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。在第三組和第四組化合物的一些實施例中，R3具有如本段所述的任何值，R1是H或是取代或未取代的烷基。在一些該實施例中，R1是H。
在本發明強效且特異的MC4-R激動劑的第三組和第四組化合物的一些方面，本發明還提供通式IA和IC的化合物，其中，R3是取代或未取代的烷基如取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的雜芳氧基烷基。在一些實施例中，R3是取代或未取代的芳氧基甲基。在一些實施例中，R3選自-CH2-O-芳基，其中，芳基被一個或多個滷素如Cl或F取代。在一些實施例中，芳基還可被烷氧基如甲氧基或乙氧基取代。在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的一些實施例中，R3是-CH2-O-芳基，其中，芳基選自2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、2-氯苯基和2-氯-4-甲氧基苯基。在其它實施例子中，R3是雜環基烷基。在通式IA和IC化合物的一些實施例中，R3是取代或未取代的芳基烷氧基烷基或雜芳基烷氧基烷基。
在本發明強效且特異的MC4-R激動劑的第三組和第四組化合物的一些方面，本發明還提供通式IA和IC的化合物，其中，R3是取代或未取代的雜環基烷基。在一些該實施例中，R3是取代或未取代的雜環基甲基。在一些該實施例中，雜環基選自取代和未取代的1H-四唑、哌嗪、哌啶、咪唑和嗎啉基團。在一些該實施例中，R3是-CH2-雜環基，其中，雜環基是1H-四唑、咪唑、N-甲基哌嗪、4-羥基哌啶、3-羥基哌啶或嗎啉。在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的另一些實施例中，R3是雜環基。在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的一些實施例中，R3是取代或未取代的哌嗪基如N-甲基哌嗪基、取代或未取代的吡啶基，是取代或未取代的四唑基，是取代或未取代的環烷基如4-甲基環己基，或是取代或未取代的苯基。在又一些實施例中，R3是烷氧基烷基如甲氧基烷基或乙氧基烷基。在一些該實施例中，R3是烷氧基烷基如烷氧基甲基如甲氧基甲基。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的另一些實施例中，R3是取代或未取代的鏈烯基如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。在一些實施例中，本發明還提供化合物，其中，R3是取代或未取代的雜芳基、雜環基、烷基氨基或環烷基氨基。在一些該實施例中，R3選自取代和未取代的2-吡啶基、3-吡啶基，4-吡啶基、吡嗪基、嗎啉基、哌嗪基和環丙基氨基。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的一些實施例中，R1是芳烷基基如上述R3所述的基團。在一些實施例中，R1是取代或未取代的苯基乙基，R3是烷基如甲基。在另一些實施例中，R1是烷基如甲基，R3選自取代的芳氧基烷基、苯基氨基烷基或-LR7，其中，R7是通式IIC的基團。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2和取代和未取代的烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、雜環基氨基、雜芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基和雜芳基氨基羰基。在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的一些實施例中，R4、R5和R6選自H或滷素如Cl或F。在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的另一些實施例中，R4、R5或R6中至少一個是F，而在通式IA和IC的第三組和第四組化合物的另一些實施例中，R4、R5和R5都是H。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，W是具有以下結構的通式IIA或IIB基團 IIA IIB在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，R1』選自H或取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環基烷基，R2』選自H或取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基。在一些實施例中，R1』和R2』中至少一個是雜環基烷基，例如但不限於取代或未取代的吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基。在一些該實施例中，W是通式IIA的基團。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，R1』，R2』與它們共同結合的氮一起，形成一個雜環。該雜環被至少一種選自以下的基團取代取代和未取代的芳烷基、-C(＝O)-烷基、烷基-C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)2、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基、雜環基烷基和烷硫基烷基。在一些該實施例中，雜環是取代的哌嗪，在另一些實施例中，雜環是哌啶環。在一些該實施例中，哌嗪或哌啶環被選自以下的基團取代苯基烷基、取代或未取代的苯基、-烷基-SCH3、吲哚基烷基、嗎啉基烷基、吡啶基、哌啶基和四氫呋喃基烷基。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，R3』選自H、取代和未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基和環烷基烷基。在一些實施例中，R3選自取代和未取代的環烷基、多環環烷基、鏈烯基、烷基和芳基。在另一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、環己基甲基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基、環己烯基、異丙基、正丁基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳基烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在再一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、環己烯基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、環己基甲基、異蒎莰烯基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，R4』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜芳基烷基。在一個實施例中，R4』是H。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，L選自共價鍵、-CH2-、-O-、-S-和-NH-。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，R7選自取代和未取代的芳基氨基烷基、芳基和芳氧基烷基或選自通式IIC的基團 IIC在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，Y選自CH2、O、S和NR9，其中，R9。在一些實施例中，Y是NR9，且在一些該實施例中，m是1。在一些該實施例中，R9是烷基如甲基或是H。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，R8選自H、滷素、羥基、羧基、取代或未取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、雜環基、烷氧基、羰基和氨基羰基。
在通式IA和IC的第三組和第四組化合物中，m是選自0、1和2的整數。在一些實施例中，m是1。
本發明提供小分子強效且特異的MC4-R激動劑的第五組和第六組化合物。因此，根據本發明的一方面，本發明提供通式ID的第五組和第六組化合物。本發明化合物還包括通式ID化合物的前藥、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、互變異構體、其水合物或其溶劑化物。
通式ID化合物具有以下結構
ID在通式ID的第五組和第六組化合物的一些實施例中，R4、R5或R6中至少一個是滷素如Cl或F。在另一些該實施例中，R4、R5或R6中至少一個是F。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，R1選自H、取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基，雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基和烷基。在一些實施例中，R1是2，4-二取代的苯基乙基。在另一些實施例中，R1選自2，4-二滷代苯基乙基和2，4-二烷基苯基乙基。
在再一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。在第五組和第六組化合物的一些實施例中，R1是H或具有1-8個碳原子的烷基。在一些該實施例中，R1是H，而在另一些該實施例中，R1是甲基、乙基或丙基。在一些該實施例中，R1是甲基。
在又一些實施例中，本發明提供通式ID的化合物，其中，R1是取代或未取代的鏈烯基如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，R2和R3獨立地選自取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基，雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷基、-C(＝NH)-雜環基以及通式-LR7的基團。在通式ID的第五組和第六組化合物的一些實施例中，R2是-H或取代或未取代的烷基。在一些實施例中，R3是2，4-二取代的苯基乙基。在另一些實施例中，R3選自2，4-二滷代苯基乙基和2，4-二烷基苯基乙基。在再一些實施例中，R3選自苯基乙基、2，4-二氯苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。在第五組和第六組化合物的一些實施例中，R3具有任何如本段所述的值，並且，R1或R2是H或是取代或未取代的烷基。在一些該實施例中，R1是H。在另一些該實施例中，R2是H。
在強效且特異的MC4-R激動劑的本發明第五組和第六組化合物的一些方面，本發明還提供通式ID的化合物，其中，R3是取代或未取代的烷基如取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的雜芳氧基烷基。在一些該實施例中，R3是取代或未取代的芳氧基甲基。在一些該實施例中，R3選自-CH2-O-芳基，其中，芳基被一個或多個滷素如一個或多個Cl或F取代。在一些該實施例中，芳基還可被烷氧基如甲氧基或乙氧基取代。在通式ID的第五組和第六組化合物的一些實施例中，R3是-CH2-O-芳基，其中，芳基被選自以下的基團取代2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、2-氯苯基和2-氯-4-甲氧基苯基。在另一些實施例中，R3是雜環基烷基。在另一些實施例中，R3是取代或未取代的芳基烷氧基烷基或雜芳基烷氧基烷基。
在強效其特異的MC4-R激動劑的本發明第五組和第六組化合物的一些方面，本發明提供通式ID的化合物，其中，R3是取代或未取代的雜環基烷基。在一些該實施例中，R3是取代或未取代的雜環基甲基。在另一些該實施例中，雜環基選自取代和未取代的1H-四唑、哌嗪、哌啶、咪唑和嗎啉基團。在一些該實施例中，R3是-CH2-雜環基，其中，雜環基是1H-四唑、咪唑、N-甲基哌嗪、4-羥基哌啶、3-羥基哌啶或嗎啉。在通式ID的第五組和第六組化合物的又一些實施例中，R3是雜環基。在一些實施例中，R3是取代或未取代的哌嗪基如N-甲基哌嗪基，是取代或未取代的哌啶基團，是取代或未取代的四唑基團，是取代或未取代的環烷基如4-甲基環己基，或是取代或未取代的苯基。在再一些實施例中，R3是烷氧基烷基如甲氧基烷基或乙氧基烷基。在一些該實施例中，R3是烷氧基烷基如烷氧基甲基如甲氧基甲基。
在通式ID的第五組和第六組化合物的一些其它實施例中，R3是取代或未取代的鏈烯基如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。在一些實施例中，本發明提供化合物，其中，R3是取代或未取代的雜芳基、雜環基、烷基氨基或環烷基氨基。在一些該實施例中，R3選自取代和未取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、嗎啉基、哌嗪基和環丙基氨基。
在通式ID的第五組和第六組化合物的一些實施例中，R1是芳烷基如上述R3所描述的基團。在一些該實施例中，R1是取代或未取代的苯基乙基，R3是烷基如甲基。在第五組和第六組化合物的其它實施例中，R1是烷基如甲基，R3選自取代的芳氧基烷基、苯基氨基烷基或-LR7基團，其中，R7是通式IIC的基團。
在在通式ID的第五組和第六組化合物中，R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2和取代和未取代的烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、雜環基氨基、雜芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基和雜芳基氨基羰基。在通式ID的第五組和第六組化合物的一些實施例中，R4、R5和R6選自H或滷素如Cl或F。在通式ID的第五組和第六組化合物的其它實施例中，R4、R5或R6中至少一個是F，而在其它實施例中，R4、R5和R6都是H。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，W是具有以下結構的通式IIA或IIB的基團 IIAIIB在通式ID的第五組化合物中，R1』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環基烷基，R2』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基。在一些該實施例中，R1』和R2』中至少一個是雜環基烷基，例如但不限於，取代或未取代的吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基。在一些該實施例中，W是通式IIA的基團。
在通式ID的第六組化合物中，R1』和R2』，與它們所結合的氮一起，形成一個雜環。該雜環可被至少一種選自以下的基團取代取代和未取代的芳烷基、-C(＝O)-烷基、-烷基-C(＝O)-O-烷基、C(＝O)-O-烷基、C(＝O)-NH2、C(＝O)-NH(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)2、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基、雜環基烷基和烷硫基烷基。在一些該實施例中，雜環是取代的哌嗪，在其它該實施例中，雜環是哌啶環。在一些該實施例中，哌嗪或哌啶環被選自以下的基團取代苯基烷基、取代或未取代的苯基、-烷基-SCH3、吲哚基烷基、嗎啉基烷基、吡啶基、哌啶基和四氫呋喃基。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，R3』選自H、取代和未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基和環烷基烷基。在一個實施例中，R3』選自取代和未取代的環烷基、多環環烷基、鏈烯基、烷基和芳基。在再一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、環己基甲基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟代環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基，環己烯基、異丙基、正丁基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳基烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在再一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、環己烯基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、環己基甲基、異蒎莰烯基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。以非限制性例子的方式，合適的含氟R3』環烷基、環己基和多環環烷基，包括但不限於，上述通式IA、IB和IC的第一組化合物所述的結構。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，R4』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基和雜芳基烷基。在通式ID的第五組和第六組化合物的一個實施例中，R4』是H。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，L選自共價鍵、-CH2-、-O-、-S-和-NH-。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，R7選自取代和未取代的芳基氨基烷基、芳基和芳氧基烷基或選自通式IIC的基團
IIC在通式ID的第五組和第六組化合物中，Y選自CH2、O、S和NR9，其中，R9。在一些實施例中，Y是NR9，且在一些該實施例中，m是1。在一些該實施例中，R9是烷基如甲基或是H。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，R8選自H、滷素、羥基、羧基、取代或未取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、雜環基、烷氧基、羰基和氨基羰基。
在通式ID的第五組和第六組化合物中，m是選自0、1和2的整數。在一些實施例中，m是1。
本發明提供小分子強效且特異的MC4-R激動劑的第七組和第八組化合物。因此，根據本發明的一方面，本發明提供通式IE的第七組和第八組化合物。本發明化合物還包括通式IE化合物的前藥、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其水合物或其溶劑化物。
通式IE化合物具有以下結構 IE在通式IE的第七組和第八組化合物的一些實施例中，R4、R5或R6中至少一個是滷素如Cl或F。在其它該實施例中，R4、R5或R6中至少一個是F。
在通式IE的第七組和第八組化合物中，R1選自H、取代和未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基和烷基。在一些實施例中，R1是2，4-二取代的苯基乙基。在其它實施例中，R1選自2，4-二滷代苯基乙基和2，4-二烷基苯基乙基。在通式IE的第七組和第八組化合物的另一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。在一些實施例中，R1是H或是具有1-8個碳原子的烷基。在一些該實施例中，R1是H，而在其它該實施例中，R1是甲基、乙基或丙基。在一些該實施例中，R1是甲基。
在第七組和第八組化合物的又一些實施例中，本發明提供通式IE的化合物，其中，R1是取代或未取代的鏈烯基如取代或未取代的烯丙基或取代或未取代的乙烯基。
在通式IE的第七組和第八組化合物中，R1是H或是取代或未取代的烷基。在一些該實施例中，R1是H。
在通式IE的第七組和第八組化合物中，R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代和未取代的烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、雜環基氨基、雜芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基和雜芳基氨基羰基。在一些實施例中，R4、R5和R6選自H或滷素如Cl或F。在其它實施例中，R4、R5或R6中至少一個是F，而在其它實施例中，R4、R5和R6都是H。
在通式IE的第七組和第八組化合物中，W是具有以下結構的通式IIA或IIB的基團
IIA IIB在通式IE的第七組化合物中，R1』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基，R2』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基。在以下該實施例中，R1』和R2』中至少一個是雜環基烷基，例如但不限於，取代或未取代的吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基。在一些該實施例中，W是通式IIA的基團。
在通式IE的第八組化合物中，R1』和R2』，與它們所結合的氮一起，形成一個雜環。雜環被至少一種選自以下的基團取代取代和未取代的芳烷基、-C(＝O)-烷基、-烷基-C(＝O)-O-烷基、C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)2、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基、雜環基烷基和烷硫基烷基。在以下該實施例中，雜環是取代的哌嗪，在其它該實施例中，雜環是哌啶環。在一些該實施例中，哌嗪或哌啶環被選自以下的基團取代苯基烷基、取代或未取代的苯基、-烷基-SCH3、吲哚基烷基、嗎啉基烷基、吡啶基、哌啶基和四氫呋喃基烷基。
在通式IE的第七組和第八組化合物中，R3』選自H、取代和未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基和環烷基烷基。在通式IE的第七組和第八組化合物的一個實施例中，R3』選自取代和未取代的環烷基、多環環烷基、鏈烯基、烷基和芳基。在再一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、環己基甲基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟代環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基、環己烯基、異丙基、正丁基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳基烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在通式IE的第七組和第八組化合物的又一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、環己烯基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、環己基甲基、異蒎莰烯基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。以非限制性例子的方式，合適的含氟R3』環烷基、環己基和多環環烷基包括但不限於，通式IA、IB和IC的第一組化合物所述的結構。
在通式IE的第七組和第八組化合物中，R4』選擇H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基和雜芳基烷基。在一個實施例中，R4』是H。
在含通式IIA或IIB的W基團的本發明任何化合物的一些實施例中，其中，R1』和R2』與它們所共同結合的氮一起，形成一個雜環，雜環被以下基團取代-CN、-OH、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CN、-CH2OH、-CH2O-烷基或環烷基如環丙基。在以下該化合物中，雜環化合物是哌啶或哌嗪。在一些該化合物中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成哌嗪，其中，哌嗪環中非胍基部分的N原子被-C≡N、-OH、-CH2CN或環烷基取代。在一些化合物中，其中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起形成一個雜環，該雜環是包含螺環中心的二環結構，以使雜環是螺環結構的一部分。在一些化合物中，其中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起形成一個雜環，該雜環被取代，以使雜環環上的碳原子是羰基碳或雜環碳原子被結合一個或多於氧原子的硫所取代。例如，在一些實施例中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成一個哌嗪環，其中，一個環上碳原子是羰基碳原子，以使哌嗪化合物成為內醯胺，該內醯胺可再被烷基如甲基所取代。
本發明提供小分子強效且特異的MC4-R激動劑，給予動物受試對象後顯示降低的生物累積特性。根據本發明的一方面，本發明提供通式VA和VB的化合物。本發明提供的化合物還包括通式VA和VB化合物的前藥，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體，其互變異構體，其水合物以及其溶劑化物。通式VA或VB的化合物具有以下結構 VA 這 VB在通式VA和VB的化合物中，R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基。在以下實施例中，R1是取代或未取代的芳烷基如取代或未取代的苯基乙基。在以下該實施例中，R1是取代的苯基乙基如4-取代苯基乙基或2，4-二取代苯基乙基如4-滷代苯基乙基、2-滷-4-烷氧基苯基乙基和2，4-二滷代苯基乙基。在一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-氟代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、4-氯-2-氟代苯基乙基、4-溴-2-氟代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基和(苯基)(羥甲基)乙基。在再一些實施例中，R1選自2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-氯-4-甲氧基苯基乙基、4-氟代苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-氯-2-氟代苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-溴代苯基乙基或4-溴-2-氟代苯基乙基。在再一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。
在通式VA和VB的化合物中，R3選自取代或未取代的芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基或環烷基氨基。在R3具有如上所述的值的通式VA和VB的化合物中，已發現其顯示降低的生物累積特性，正如可在受試對象中降低所給予化合物的血漿t1/2值。通常，該化合物還提供改善的血漿Cmax值，並提供改善的腦Cmax值。在一些實施例中，R3選自取代或未取代的雜環基或取代或未取代的雜芳基。在另一些實施例中，R3選自取代或未取代的吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、噻吩基、四氫噻吩基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、奎寧環基、吲哚基、咪唑基、三唑基、四唑基或噠嗪基。在一些該實施例中，R3選自以下通式的雜芳基或雜環基
或 其還可被取代或不取代。在一些實施例中，本發明提供通式VA和VB的化合物，其中，R3選自取代或未取代的雜環基烷基或環烷基氨基。例如，在一些實施例中，R3選自取代或未取代的環丙基氨基；取代或未取代的哌嗪基烷基如哌嗪基甲基或N-甲基哌嗪基甲基；哌啶基烷基如哌啶基甲基或哌啶基乙基。在一些實施例中，R3可選自取代或未取代的芳基或環烷基。例子包括具有以下通式的化合物，其還可被取代 或 在通式VA和VB的化合物中，R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代和未取代的烷氧基和烷基。在一些實施例中，R4、R5和R6都是H。
在通式VA和VB的化合物中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成取代或未取代的雜環基。在一些實施例中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成取代或未取代的飽和雜環基，例如但不限於哌嗪基、哌啶基等。在一些該實施例中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成取代或未取代的哌嗪基。在一些該實施例中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成哌嗪基，該哌嗪基被至少一種選自以下的基團取代氟甲基乙基、二氟甲基或三氟甲基。在其它實施例中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成至少被一個羰基取代的哌嗪基，以使哌嗪基成為哌嗪酮，其還可被取代。在一些該實施例中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成通式如下的哌嗪酮
其還可被取代。在一些該實施例中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成具有以下通式的哌嗪酮 在一些該實施例中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成具有以下通式的哌嗪酮 在一些實施例中，本發明提供通式VA和VB的化合物，其中，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成如下通式的哌嗪基 或 通式VA和VB的化合物，其中，R1』和R2』具有如上所述的值，發現其顯示降低的生物累積特性，正如可在受試對象中降低所給予化合物的血漿t1/2值。通常，該化合物還可提供改善的血漿Cmax值並還可提供改善的腦Cmax值和腦室內(icv)效力。對於以下通式VA和VB的化合物，在一些受試對象中還觀察到16小時時FI(食物攝取)的顯著降低及30mpK(mg/kg)。已發現，R1』和R2』與它們所結合的氮一起，形成哌嗪、尤其是末端NH鹼性降低的哌嗪的化合物尤其具有降低的生物累積特性。這種化合物的例子在上述多種實施例中描述。通式VA和VB的化合物，其中，R1』和R2』結合在一起形成被單氟烷基、二氟烷基、和/或三氟烷基所取代的哌嗪，或哌嗪酮如烷基哌嗪酮，這些只是顯示降低的生物特性和具有優良效力的化合物的一些例子。
在通式VA和VB的化合物中，R3』選自取代或未取代的環烷基。在一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟代環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基，環己烯基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳基烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在再一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、異蒎莰烯基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。在一些實施例中，R3』是取代或未取代的多環環烷基。在一些該實施例中，R3』是具有以下通式的取代或未取代的多環環烷基
VIII在一些實施例中，通式VA和VB的化合物選自任何以下化合物


或 如上所述，本發明提供小分子強效且特異MC4-R激動劑，給予受試動物後顯示降低的生物累積特性。根據本發明的一方面，本發明提供通式VIA和VIB的化合物。本發明提供的化合物還包括通式VIA和VIB化合物的前藥，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體，其互變異構體，其水合物以及其溶劑化物。
通式VIA和VIB的化合物具有以下結構 VIA VIB在通式VIA和VIB的化合物中，R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基。在一些實施例中，R1是取代或未取代的芳烷基如取代或未取代的苯基乙基。在以下該實施例中，R1是取代的苯基乙基如4-取代苯基乙基或2，4-二取代苯基乙基如4-滷代苯基乙基、2-滷-4-烷氧基苯基乙基和2，4-二滷代苯基乙基。在一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-氟代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、4-氯-2-氟代苯基乙基、4-溴-2-氟代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基和(苯基)(羥甲基)乙基。在再一些實施例中，R1選自2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-氯-4-甲氧基苯基乙基、4-氟代苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-氯-2-氟代苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-溴代苯基乙基或4-溴-2-氟代苯基乙基。在再一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。
在通式VIA和VIB的化合物中，R3選自H或取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基。通式VIA和VIB的化合物，其中，R3具有如上所述的值，發現其顯示降低的生物累積特性，正如可在受試對象中降低所給予化合物的血漿t1/2值。通常，該化合物還可提供改善的血漿Cmax值，還可提供改善的腦Cmax值。在一些實施例中，R3選自取代或未取代的雜環基或取代或未取代的雜芳基。在其它實施例中，R3選自取代或未取代的吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、噻吩基、四氫噻吩基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、奎寧環基、吲哚基、咪唑基、三唑基、四唑基或噠嗪基。在一些該實施例中，R3選自以下通式的雜芳基或雜環基
或 其還可被取代或不取代。在一些實施例中，本發明提供通式VIA和VIB的化合物，其中，R3選自取代或未取代的雜環基烷基或環烷基氨基。例如，在一些實施例中，R3選自取代或未取代的環丙基氨基；取代或未取代的哌嗪基烷基如哌嗪基甲基或N-甲基哌嗪基甲基；哌啶基烷基如哌啶基甲基或哌啶基乙基。在一些實施例中，R3選自取代或未取代的芳基或環烷基。例子包括具有以下通式的化合物，其還可被取代 或 在通式VIA和VIB的化合物中，R4、R5和R5獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代和未取代的烷氧基和烷基。在一些實施例中，R4、R5和R6都是H。
在通式VIA和VIB的化合物中，Z是通式如下的哌嗪酮 其還可被取代。在一些實施例中，Z是通式如下的哌嗪酮
通式VIA和VIB的化合物，其中，Z具有如上所述的值，發現其顯示降低的生物累積特性，正如可在受試對象中降低所給予化合物的血漿t1/2值。通常，該化合物還可提供改善的血漿Cmax值並還可提供改善的腦Cmax值和腦室內(icv)效力。對於通式VIA和VIB的化合物，在一些受試對象中還觀察到16小時時FI(食物攝取)的顯著降低及30mpk(mg/kg)。已發現通式VIA和VIB化合物尤其具有降低的生物累積特性。該化合物的例子如上述多個實施例中所述。
在通式VIA和VIB的化合物中，R3』選自H或取代或未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或環烷基烷基。在一些實施例中，R3』選自取代或未取代的環烷基。在一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟代環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基、環己烯基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳基烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在再一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、異蒎莰烯基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。在一些實施例中，R3』是取代或未取代的多環環烷基。在一些該實施例中，R3』是具有通式VIII的取代或未取代的多環環烷基 VIII根據本發明的一方面，提供了實施例113-390的任何化合物、其互變異構體、其鹽、其混合物、或含有該化合物的藥物製劑、互變異構體、鹽或它們的混合物。在一些該實施例中，本發明提供實施例113-343的任何化合物。在一些該實施例中，本發明提供實施例113-215的任何化合物。在一些該化合物中，本發明提供實施例216-343的任何化合物。在其它該實施例中，本發明提供實施例344-390的任何化合物。
根據本發明的另一方面，提供了通式VIIA和VIIB的化合物。本發明提供的化合物還包括通式VIIA和VIIB化合物的前藥，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體，其互變異構體，其水合物以及其溶劑化物。通式VIIA和VIIB的化合物具有以下結構 VIIA VIIB在通式VIIA和VIIB的化合物中，R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基。在一些實施例中，R1是取代或未取代的芳烷基如取代或未取代的苯基乙基。在以下該實施例中，R1是取代的苯基乙基如4-取代的苯基乙基或2，4-二取代的苯基乙基如4-滷代苯基乙基、2-滷-4-烷氧基苯基乙基和2，4-二滷代苯基乙基。在一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-氟代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、4-氯-2-氟代苯基乙基、4-溴-2-氟代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基和(苯基)(羥甲基)乙基。在再一些實施例中，R1選自2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氯-4-甲氧基苯基乙基、4-氟代苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-氯-2-氟代苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-溴代苯基乙基或4-溴-2-氟代苯基乙基。在再一些實施例中，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基、(苯基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(羥甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳氧基甲氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜芳氧基甲基)乙基、取代和未取代的(芳基)(雜環氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳氧基甲氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(芳基烷氧基甲基)乙基、取代和未取代的(雜芳基)(雜芳氧基甲基)乙基和取代和未取代的(雜芳基)(雜環氧基甲基)乙基。
在通式VIIA和VIIB的化合物中，R3選自H、取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、氨基環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基。
通式VIIA和VIIB的化合物，其中，R3具有如上所述的值，發現其顯示降低的生物累積特性，正如可在受試對象中降低所給予化合物的血漿t1/2值。通常，該化合物還可提供改善的血漿Cmax值並還可提供改善的腦Cmax值。在一些實施例中，R3選自取代或未取代的雜環基或取代或未取代的雜芳基。在其它實施例中，R3選自取代或未取代的吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、噻吩基、四氫噻吩基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、奎寧環基、吲哚基、咪唑基、三唑基、四唑基或噠嗪基。在一些該實施例中，R3選自如下通式的雜芳基或雜環基
或 其還可被取代或不取代。在一些實施例中，本發明提供通式VIIA和VIIB的化合物，其中，R3選自取代或未取代的雜環基烷基或環烷基氨基。例如，在一些實施例中，R3選自取代或未取代的環烷基氨基；取代或未取代的哌嗪基烷基如哌嗪基甲基或N-甲基哌嗪基甲基；哌啶基烷基如哌啶基甲基或哌啶基乙基。在一些實施例中，R3可選自取代或未取代的芳基、環烷基或氨基環烷基。例子包括如下通式的化合物，其還可被取代
或 在通式VIIA和VIIB的化合物中，R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代和未取代的烷氧基和烷基。在一些實施例中，R4、R5和R6都是H。
在通式VIIA和VIIB的化合物中，Y選自如下通式的基團
或 其中，R1』選自取代或未取代的烷基；R2』、R4』、R5』獨立地選自H或取代或未取代的烷基；R6』選自取代或未取代的烷基；或R5』和R6』與它們所結合的氮一起，形成雜環基或雜芳基；R7』選自CN、取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基。
在一些實施例中，Y選自如下通式的基團 或 在其它實施例中，Y選自
或 通式VIIA和VIIB的化合物，其中，Y具有如上所述的值，發現其顯示降低的生物累積特性，正如可在受試對象中降低所給予化合物的血漿t1/2值。通常，該化合物還可提供改善的血漿Cmax值並還可提供改善的腦Cmax值和腦室內(icv)效力。對於以下通式VIIA和VIIB的化合物，在一些受試對象中還觀察到16小時時FI(食物攝取)的顯著降低及30mpk(mg/kg)。已發現通式VIIA和VIIB的化合物尤其具有降低生物累積的特性。該化合物的例子如上述多個實施例中所述。
在通式VIIA和VIIB的化合物中，R3』選自H、取代或未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或環烷基烷基。在一些實施例中，R3』選自取代或未取代的環烷基。在一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-烷基環己基、2，2-二烷基環己基、2，3-二烷基環己基、2，4-二烷基環己基、2，5-二烷基環己基、2，6-二烷基環己基、3，4-二烷基環己基、3-烷基環己基、4-烷基環己基、3，3，5-三烷基環己基、2-氨基環己基、3-氨基環己基、4-氨基環己基、2，3-二氨基環己基、2，4-二氨基環己基、3，4-二氨基環己基、2，5-二氨基環己基、2，6-二氨基環己基、2，2-二氨基環己基、2-烷氧基環己基、3-烷氧基環己基、4-烷氧基環己基、2，3-二烷氧基環己基、2，4-二烷氧基環己基、3，4-二烷氧基環己基、2，5-二烷氧基環己基、2，6-二烷氧基環己基、2，2-二烷氧基環己基、2-烷硫基環己基、3-烷硫基環己基、4-烷硫基環己基、2，3-二烷硫基環己基、2，4-二烷硫基環己基、3，4-二烷硫基環己基、2，5-二烷硫基環己基、2，6-二烷硫基環己基、2，2-二烷硫基環己基、氟環烷基、氟烷基環烷基、三氟甲基環烷基、環戊基、環庚基，環己烯基、環辛基、2-芳基環己基、2-苯基環己基、2-芳基烷基環己基、2-苄基環己基、4-苯基環己基、金剛烷基、異莰烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基和萘烷基。在再一些實施例中，R3』選自取代和未取代的環己基、2-甲基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、2，4-二甲基環己基、2，5-二甲基環己基、2，6-二甲基環己基、3，4-二甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、4-叔丁基環己基、異蒎莰烯基、7，7-二甲基降冰片基、4-異丙基環己基、3-甲基環庚基、2-氟-4-甲基環己基、4-氟-2-甲基環己基、4，4-二氟-2-甲基環己基、4-三氟甲基環己基、2-甲基-4-三氟甲基環己基、2-氟甲基環己基、三氟甲基(多環環烷基)、氟甲基(多環環烷基)和氟(多環環烷基)。在一些實施例中，R3』是取代或未取代的多環環烷基。在一些該實施例中，R3』是通式VIII取代或未取代的多環環烷基 VIII通式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物在所施用的動物受試對象中生物累積特性降低。這些受試對象可包括人和除人以外的動物。哺乳動物的例子，包括但不限於，嚙齒類如小鼠和大鼠、牛、馬、犬、貓、兔、豚鼠、豬，靈長類如人和猴，等等。在一些實施例中，本發明提供化合物，其中，該化合物在高血液流注的組織如腦、肝、腎和心中的t1/2值小於35、30、25、20、15、10或5小時。在一些該實施例中，該化合物在施用該化合物的受試對象的組織中的t1/2值小於4小時，在一些實施例中，小於3小時。
本發明包括化合物的互變異構體、前藥、該化合物或互變異構體藥學上可接受的鹽、立體異構體、水合物及其溶劑化物。
在藥物製劑或藥物中可包括本發明一種或多種化合物。該組合物至少包含一種本發明化合物和藥學上可接受的載體，但也可包含本發明化合物的混合物。因此，本發明混合物可用於製備藥物和藥物製劑，用來治療MC4-R介導的疾病，包括但不限於，肥胖、II型糖尿病、勃起功能障礙、多囊卵巢疾病和心絞痛(Syndrome X)。在一些實施例中，此MC4-R介導的疾病是肥胖或II型糖尿病。
治療MC4-R介導的疾病的方法包括，給予需要治療的對象以本發明化合物或組合物。在一些該實施例中，本發明化合物在受試對象的組織中如例如腦或血漿中，顯示降低的生物累積。可通過採用如本文所述的各種方法施用本發明化合物和組合物。在一個實施例中，化合物或組合物是鼻內施用。在一些該實施例中，化合物或組合物是人的鼻內施用。
本發明可存在一種或多種立體異構體。各種立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體和幾何異構體。在一些情況下，當從另一種立體異構體分離出來時，一種立體異構體可比另一種立體異構體活性更強和/或顯示有益的效果。然而，分離和/或選擇性製備所述立體異構體在本領域技術人員的能力範圍內。因此，本發明「立體異構體「必要地包含立體異構體、各個立體異構體或光學活性形式的混合物。
本發明還提供組合物，可通過將一種或多種本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽或互變異構體與藥學上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合，用於治療或改善多種病症。該病症的例子包括但不限於，肥胖、勃起功能障礙、心血管疾病、神經元損傷或障礙、炎症、發熱、認知障礙、性行為障礙。治療有效計量還是指，足以改善疾病症狀的一種或多種本發明化合物的量。可通過本領域公知的方法如制粒、混合、溶解、包封、凍幹、乳化或水飛過程等來製備本發明藥物組合物。組合物可以例如顆粒劑、粉末劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、注射劑、乳劑、酏劑、混懸劑、或溶液劑的形式。本發明組合物製劑可用於各種給藥途徑，例如，口服給藥、鼻內給藥、透過黏膜給藥、直腸給藥或皮下給藥以及膜內、靜脈內、肌內、腹膜內、鼻內、眼內或腦室內注射。本發明化合物或組合物也可以局部而非全身方式給藥，例如緩釋製劑注射劑。是以例子的方式給出下述劑型，不應解釋為限制本發明。
對於口服、含服和舌下給藥，可接受的固體劑型是粉末劑、混懸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊、明膠膠囊和小膠囊。這些製劑可通過，例如將一種或多種本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽或互變異構體與至少一種添加劑或賦形劑如澱粉或其它添加劑混合來製備。合適的添加劑或賦形劑是蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、山梨糖醇、澱粉、瓊脂、海藻酸鹽、殼多糖、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和/或聚乙烯基吡咯烷酮。任選地，口服劑型可包含其它成分以幫助給藥，例如惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂，防腐劑如對羥基苯甲酸酯或山梨酸，抗氧化劑如抗壞血酸、生育酚或半胱氨酸，崩解劑，粘合劑，增厚劑，緩衝劑，甜味劑，矯味劑或芳香劑。此外，可加入染料或色素用於鑑別。片劑或丸劑還可用本領域已知的包衣材料處理。
口服液體製劑可以藥學上可接受的乳劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、膏劑和溶液劑的形式，其可含有惰性稀釋劑如水。可使用無菌液體，例如但不限於，油、水、醇及其組合，以液體混懸劑或溶液劑的形式製備藥物製劑。可加入藥學上可接受的表面活性劑、助懸劑、乳化劑用於口服或非消化道給藥。
如上所述，混懸劑可包含油。該油包括但不限於，花生油、芝麻油、棉花子油、玉米油或橄欖油。混懸劑還可含有脂肪酸酯如油酸乙酯、異丙基肉豆蔻酸酯、脂肪酸甘油酯和乙醯脂肪酸甘油酯。混懸劑可含有醇，包括但不限於，乙醇、異丙醇、十六烷醇、丙三醇和丙二醇。混懸劑中也可使用醚，包括但不限於聚(乙二醇)、石油烴如液狀石蠟和凡士林；和水。
對於鼻內給藥(例如將化合物遞送至腦)，或吸入給藥(例如，將化合物遞送至肺)，藥物製劑可是溶液劑、噴霧劑、乾粉或氣霧劑，其可含有任何合適的溶劑和任選其它化合物，例如但不限於，穩定劑、抗微生物劑、抗氧劑、pH調節劑、表面活性劑、生物利用度調節劑及其組合。鼻內製劑和給藥方法的例子見於WO01/41782、WO00/33813、WO91/97947、美國專利6,180,603和美國專利5,624,898。氣霧劑的推進劑可包括壓縮空氣、氮氣、二氧化碳、或基於低沸點溶劑的烴。可自噴霧器等裝置，以氣霧劑形式方便地遞送本發明一種或多種化合物。
注射劑型通常包括水混懸劑或油混懸劑，其可通過使用合適的分散劑或潤溼劑和助懸劑製備。注射劑可是溶液相或以混懸劑的形式，它是以溶劑或稀釋劑製備。可接受的溶劑或載體包括無菌水、林格氏溶液或等滲鹽水溶液。可選地，可採用無菌油作為溶劑和助懸劑。油或脂肪酸優選是非揮發性的，包括天然或合成油，脂肪酸，單、雙、或三甘油酯。
對於注射劑，藥物製劑可是適合與上述合適的溶液重組的粉末。例子包括但不限於，冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥粉末，無定形粉末、顆粒、沉澱物或微粒。對於注射劑，製劑可任選地包含穩定劑、pH調節劑、表面活性劑、生物利用度調節劑及其組合。通過注射如快速濃注或連續滴注，化合物可用於非胃腸道給藥。注射劑的單位劑型可以安瓿或多劑量容器的形式。
對於直腸給藥，藥物製劑可是栓劑、軟膏劑、灌腸劑、片劑或乳膏劑，以使化合物在腸、乙狀結腸曲和/或直腸中釋放。可通過將一種或多種本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽或互變異構體，與可接受的載體如可可豆脂或聚乙二醇混合，製備直腸栓劑，所述載體在正常儲存溫度下以固相形式存在，而在體內如直腸中的溫度下是液相，適於藥物釋放。在軟膠囊和栓劑製劑的製備中也可使用油。在混懸劑的製備中，也可使用水、鹽水、親水葡萄糖和相關糖溶液、丙三醇，混懸劑也可含有助懸劑如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素，以及緩衝劑和防腐劑。
除了上述代表性劑型以外，本發明還包含本領域技術人員所公知的藥學上可接受的賦形劑和載體。例如，在″Remingtons Pharmaceutical Sciences″MackPub.Co.，New Jersey(1991)中，敘述了這些賦形劑和載體，其內容通過引用包括在此。
本發明製劑可設計成下述短時間起效、快速釋放、長時間起效和持續釋放。這樣，藥物製劑也可用於控制釋放和緩慢釋放。
本發明組合物還包括，例如膠束或脂質體或一些其它的包封形式，或以延長釋放的形式給藥，以提供延長的儲存和/或遞送效果。因此，藥物製劑可壓製成丸狀或圓柱體，作為儲庫型注射劑或作為植入劑如支架，肌內或皮下植入。這種植入劑可利用已知的惰性物質如矽酮和可生物降解的聚合物。
治療有效劑量是指能夠改善症狀的化合物的量。可根據疾病狀況、年齡、體重、總體健康狀況、性別、受試對象的飲食、劑量間隔、給藥途徑、排洩途徑、和藥物組合，來調節具體劑量。含有效量的任何上述劑型都在例行試驗的範圍內，因而在本發明的範圍內。治療有效劑量可隨著給藥途徑和劑型的不同而不同。優選的本發明一種或多種化合物是具有高治療指數的製劑。治療指數是指毒性作用和治療作用的劑量比，也可表示為LD50和ED50的比率。LD50是指導致總體的50％死亡的劑量，ED50是指有效治療總體的50％時的劑量。可在動物細胞培養或實驗動物中，以標準藥學操作測定LD50和ED50。
本發明還提供了在人和除人以外的動物中提高MC4-R活性的方法。該方法包括給予所述哺乳動物或除人以外的動物有效量的本發明化合物或組合物。有效量的本發明化合物包括可檢測的活化MC4-R的量，例如，通過下述在示例性實施例中的試驗，或本領域技術人員已知的任何其它試驗，在生物化學途徑中，檢測通過活化G-蛋白偶聯受體信號轉導，例如，通過測定cAMP水平相對於對照模型的升高。因此，「活化」表示化合物啟動可檢測的信號的年齡。有效量也可包括通過活化MC4-R來改善MC4-R介導的疾病症狀的量。
可通過已知方法治療MC4-R障礙或MC4-R介導的疾病，包括與MC4-R受體有關的任何生物紊亂或疾病，抑制MC4-R以使在紊亂或疾病狀態缺乏的生物途徑成為可能。這些疾病的例子包括肥胖、勃起功能障礙、心血管疾病、神經元損傷或障礙、炎症、發熱、認知障礙、II型糖尿病、多囊卵巢疾病、心絞痛、肥胖和糖尿病的併發症、性行為障礙。在優選的實施例中，本發明提供化合物、組合物及方法，其可有效降低能量攝取和體重；降低血清胰島素和葡萄糖水平；改善胰島素耐受；和降低游離脂肪酸的血清水平。因此，本發明在治療肥胖與II型糖尿病有關的病症或疾病中尤其有效。
因此，本發明內容中的「治療」是指改善病症或疾病的症狀，阻止這些症狀的進程或惡化，防止或預防疾病或病症。例如，對於肥胖，成功的治療可包括改善疾病症狀或阻止疾病進程，如測得體重的降低，或食物或能量攝取量的降低。在相同的血管中，I型或II型糖尿病的成功治療可包括改善疾病症狀或阻止疾病進程，如在高胰島素血症或高血糖症患者中測得血清葡萄糖或胰島素水平的下降。
方案1表示合成各種胍基取代的喹唑酮化合物所採用的一般合成途徑。如方案1a所示，通過將氨基官能團轉化為如化合物(f)所具有的異硫氰酸酯官能團，硝基和氨基喹唑酮化合物如(d)和(e)可容易得轉化為多種胍基喹唑酮。這可通過使氨基與硫光氣反應得到。然後，異硫氰酸酯化合物如(f)與合適的胺化合物如(1S，2S，3S，5R)-(+)-異蒎莰烯胺反應，可容易得轉化為硫脲如化合物(g)。然後，讓硫脲與化合物如1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽反應，再與合適的胺如順-2，6-二甲基哌嗪、(S)-2-(氟甲基)哌嗪等反應，可製備得到所需胍基胺如化合物(h)。使用合適取代的4-硝基鄰氨基苯甲酸根據如方案1a所示的方法，可製備各種氟取代的化合物。用5-硝基鄰氨基苯甲酸代替4-硝基鄰氨基苯甲酸，可製備其它化合物。
方案1a
方案1b表示另一種一般可應用的方法，採用該方法可製備大量胍基取代的喹唑酮和該化合物的雜環衍生物，其中，喹唑酮的苯環碳原子被氮原子取代。如方案1b所示，通過起先加入三甲基膦以形成反應性亞氨基正膦中間體，加入取代的異氰酸酯如環烷基異氰酸酯，例如多環異氰酸酯，產生碳二亞胺，通過胺(例如但不限於哌嗪)的加入和反應，最終形成(e)，實現化合物(d)到(e)的轉化。
方案1b
方案2a表示製備各種胍基取代的喹唑酮化合物可使用的另一種一般方法。
方案2a R3＝H、烷基、芳基、芳烷基等。
方案2b表示製備各種通式IA、IB、IIIA、IIIB、IVA和IVB的化合物可使用的又一種可選方法。
方案2b 製備各種本發明化合物可使用的再一種途徑如方案2c所示。
方案2c
本發明提供各種方法用於合成通式IA和IC化合物、各種中間體化合物，該化合物和中間體化合物的鹽。例如，提供了一種方法用於製備通式IXA的化合物，其中，R1、R3、Z1、Z2、Z3、R4、R5和R6具有上述通式IA化合物和通式IA化合物的實施例所具有的任何值，Y1選自NO2、保護的胺基、滷素如Cl、F、Br或I、-NCS和N3基團。在該方法的一些實施例中，R1是取代或未取代的芳烷基。在該方法的一些實施例中，R3是H。在一些實施例中，Y1選自F、NO2或N3。在該方法的一些實施例中，R1是取代或未取代的芳烷基，R3是H，Y1選自F、NO2或N3。在一些該實施例中，Z1、Z2和Z3都是碳原子，R4、R5和R6都是H。
如方案1a和提及的方法所述，通式IXA的化合物可容易地轉化為通式IA的化合物。在方法1a中，典型的通式IXA的化合物(其中，Y1是-NCS)與第一種胺反應，再與第二種胺反應。可使用任何通式IA化合物的R1』、R2』和R3』所定義的胺。該方法的多樣性使得，可由通式IXA的化合物(其中，Y1是-NCS)製備各種通式IA的化合物(其中，W是胍基)。從通式IXA的化合物(其中，Y1是N3)製備通式IA的化合物可使用的另一種方法如方案1b所示，其中，可使用任何具有通式IA化合物的R1』、R2』和R3』的氮化合物。
IXA製備通式IXA的化合物的方法通常包括使式IXB的化合物與具有R3基團的親電子碳如原甲酸三烷酯如原甲酸乙酯、原甲酸三甲酯等，其中R3是H；Gold氏試劑；取代或未取代的鏈烷酸醯滷如乙醯氯，其中R3是甲基；在醯滷生成試劑如亞硫醯氯、POCl3、多種滷化磷等的存在下(例如，通式R3CO2H的鏈烷酸結合POCl3)，取代或未取代的鏈烷酸；苯甲醯氯或類似的雜芳基醯基氯化合物；或取代或未取代的苯甲酸或類似的雜芳基羧酸化合物和醯滷生成試劑反應，使通式IXB的化合物環化。該反應提供通式IXA的化合物。通式IXB的化合物具有如下結構 IXB在通式IXB的化合物中，變量可與上述通式IXA的化合物具有任何相同的值。形成通式IXA的化合物的方法可包括採用標準形成胺的方法，使通式IXC的化合物與通式R1-NH2的胺反應產生通式IXB的化合物，其中，R1具有通式IXA和IXB的化合物的任何值，通式IXC的化合物的變量具有通式IXA和IXB的化合物的值，Y2是羥基或其等價物。通式IXC的化合物具有如下結構 IXC合成通式IA的化合物的可選方法如方案2a所示。該方法通常包括使通式IXC的化合物與通式R1-NH2的胺和具有諸如通式R3-CO2H的羧酸的帶有R3基團的親電子碳反應。也可根據方案2b所示的方法，在POCl3或類似化合物的存在下，使通式IXC的化合物與通式R1-N(H)-C(＝O)-R3的醯胺反應，製備通式IA的化合物。
如方法6所述，可從通式IXB的化合物(其中，Y1是NO2)製備通式IE的化合物使通式IXB的化合物與NaNO2反應，產生類似通式IXA的化合物，然後再將該化合物(其中，Y1是-N3或是-NCS)轉化為通式IXA的化合物。
如實施例2步驟2所述，可從通式IXB的化合物製備通式IB的化合物使通式IXB的化合物與碳醯氯或其等價物反應，然後，採用標準操作，從N3或-NCS化合物轉化為胍化合物。最後，採用方法7(步驟1和2)中所述的操作，使用具有如上所述通式ID的變量的片段，製備通式ID的化合物。
如上所述，本發明還提供了合成通式IC的化合物、各種中間體化合物以及化合物和中間體化合物的鹽的方法。例如，提供了製備通式XA的化合物的方法，其中，R1、R3、Z1、Z2、Z3、R4、R5和R6具有任何如通式IC的化合物和通式IC化合物的實施例中所述的值，Y1選自NO2，保護的氨基，滷素如Cl、F、Br或I，-NCS和N3基團。在該方法的一些實施例中，R1是取代或未取代的芳烷基。在該方法的一些實施例中，R3是H。在一些實施例中，Y1選自F、NO2或N3基團。在該方法的一些實施例中，R1是取代或未取代的芳烷基，R3是H，Y1選自F、NO2或N3。在一些該實施例中，Z1、Z2和Z3都是碳原子，R4、R5和R6都是H。如方案Ia和提及的方法所述，通式XA的化合物可容易地轉化為通式IC的化合物。通常，如方法1a所述，通式XA的化合物(其中，Y1是-NCS)與第一種胺反應，再與第二種胺反應。可使用任何通式IC化合物的R1』、R2』和R3』所定義的胺。該方法的多樣性使得，可由通式IX的化合物(其中，Y1是-NCS)製備各種通式IC的化合物(其中，W是胍基)。從通式IX的化合物(其中，Y1是N3)製備通式IC的化合物可使用的另一種方法如方案1b所示，其中，可使用任何具有通式IC化合物的R1』、R2』和R3』的氮化合物。
XA製備通式XA的化合物的方法通常包括使式XB的化合物與具有R3基團的親電子碳如原甲酸三烷酯如原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯等，其中R3是H；Gold氏試劑；取代或未取代的鏈烷酸醯滷如乙醯氯，其中R3是甲基；在醯滷生成試劑如亞硫醯氯、POCl3、多種滷化磷等的存在下(例如，通式R3CO2H的鏈烷酸結合POCl3)，取代或未取代的鏈烷酸；苯甲醯氯或類似的雜芳基醯基氯化合物；或取代或未取代的苯甲酸或類似的雜芳基羧酸化合物和醯滷生成試劑反應，使通式XB的化合物環化。該反應提供通式XA的化合物。通式XB的化合物具有如下結構 XB在通式XB的化合物中，變量可與上述通式XA的化合物具有任何相同的值。形成通式XA的化合物的方法可包括採用標準形成胺的方法，使通式XC的化合物與通式R1-NH2的胺反應產生通式XB的化合物，其中，R1具有通式XA和XB的化合物的任何值，通式XC的化合物的變量具有通式XA和XB的化合物的值，Y2是羥基或其等價物。通式XC的化合物具有如下結構 XC合成通式IC的化合物的可選方法如方案2a所示。該方法通常包括使通式XC的化合物與通式R1-NH2的胺和諸如通式R3-CO2H的羧酸的R3基團的親電子碳反應。也可根據方案2b所示的方法，在POCl3或類似化合物的存在下，通式XC的化合物與通式R1-N(H)-C(＝O)-R3的醯胺反應，製備通式IC的化合物。
因此，本發明的總體描述將更容易地理解為參考以下的實施例，是以示例性的方式提供這些實施例而不是為了限制本發明。
實施例實施例中所使用的縮略語和術語如下Boc叔丁基氨基甲酸酯保護基團celite_硅藻土過濾劑DAST(二甲氨基)三氟化硫DCM二氯甲烷DIBAL氫化二異丁基鋁DIEAN，N-二異丙基乙胺DMFN，N-二甲基甲醯胺DMSO二甲基亞碸EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Gold氏試劑(二甲基氨基亞甲基氨基亞甲基)二甲基氯化銨HOBt羥基苯並三唑HPLC高效液相色譜法HCl鹽酸HBTUO-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯KOH氫氧化鉀LC液相色譜法MS質譜分析MeOH甲醇mL毫升NMON-嗎啉氧化物NMP1-甲基-2-吡咯烷酮NMR核磁共振分光光譜TFA三氟醋酸
THF四氫呋喃6-甲基哌啶-2-酮的合成6-甲基哌啶-2-酮的合成 步驟1合成N-Boc-丙氨酸-N′-苄基甘氨酸甲酯(1)在攪拌的N-Boc-L-丙氨酸(1當量)和N-苯甲基甘氨酸甲酯(1當量)的二氯甲烷溶液中，加入TEA(1當量)和HOBt(1當量)，再加入EDCl(1當量)。N2下，室溫攪拌該溶液48小時。用10％HCl稀釋反應液，分離有機層，MgSO4乾燥。粗品用矽膠色譜法(30％ EtOAc/己烷)分離，得到所需澄清油形式的產物(1)(75％)。
步驟2合成[苄基-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-氨基]-醋酸甲酯(2)在攪拌的BH3的THF(1M，2當量)溶液中，逐滴加入二肽(1)的THF溶液。室溫下保持反應24小時後，用二氯甲烷稀釋，NaHCO3清洗，MgSO4乾燥。粗品在矽膠色譜法上用20％ EtOAc/己烷洗脫，得到所需有色油形式的產物(2)(40％)。
步驟3合成1-苄基-5-(S)-甲基-3-氧代-哌嗪(3)酯(2)在TFA∶CH2Cl250∶50的溶液中攪拌1小時。然後，除去溶劑，殘留物重新溶解在二氯甲烷中，Na2CO3的飽和溶液洗滌。分離有機層，MgSO4乾燥，得到白色固體形式的所需哌嗪化合物(3)(87％)。
步驟4合成6-(S)-甲基哌嗪-2-酮(4)
室溫下，在3的二氯甲烷中，加入3當量氯代甲酸氯乙酯和Hunig氏鹼(3當量)。溶液攪拌過夜，將反應液直接加載到矽膠柱上並用EtOAc/己烷(4∶6)洗脫。將分離的氨基甲酸酯中間體溶解於甲醇中，回流加熱2小時。除去甲醇，得到灰白色固體形式的所需哌嗪-2-酮(4)(產率沒有最佳化，但大概是2個步驟60％)。根據以下方法，通過EDC活化硫脲中間體至碳二亞胺，再與6(S)-甲基哌嗪-2-酮偶合，製備本發明6(S)-甲基哌嗪-2-酮化合物。
合成6-(S)-甲基哌嗪-2-酮胍化合物根據本文所述方法，通過EDC活化硫脲中間體以提供碳二亞胺，再與6(S)-甲基哌嗪-2-酮偶合，製備本發明6(S)-甲基哌嗪-2-酮胍化合物。
合成2-(R)-氟甲基哌嗪和2-(R)-二氟甲基哌嗪合成2-(R)-氟甲基哌嗪

合成2-(R)-二氟甲基哌嗪 步驟合成N-苄基絲氨酸甲酯在攪拌的絲氨酸甲酯鹽酸鹽(3.0g，19.28mmol)和三乙胺(2.7mL，19.28mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，加入苯甲醛(1當量)，再加入2g無水MgSO4。在密封燒瓶中，室溫下攪拌混合物20小時，然後，過濾棄去固體，蒸餾濾液。將殘留物重新溶解在甲醇中(50mL)，小心加入硼氫化鈉(1當量)。攪拌化合物30分鐘，用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3清洗，再用硫酸鎂乾燥。得到黃色的油形式的所需標題產物粗品。用對甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，以相似的方法製備N-4-甲氧基苄基絲氨酸甲酯。
步驟2合成N-苄基-N氯乙醯絲氨酸甲酯在由步驟1製備的粗品苄基胺基酸和三乙胺(1當量)的二氯甲烷冰冷卻的溶液中，逐滴加入氯乙醯氯(1當量)。1小時後，用10％ HCl洗反應液，分離有機層，硫酸鈉乾燥。粗品在矽膠色譜法柱上用60％ EtOAc/己烷洗脫(Rf＝0.3)，得到無色的油形式的所需標題化合物(67％)。
步驟3合成二-N-苄基環絲氨酸甘氨酸將步驟2製備的氯化物溶解在乙腈中，加入苄胺(3當量)。回流加熱溶液20小時，其間在燒瓶中形成固體。冷卻反應液，除去溶劑。將殘留物重新溶解於二氯甲烷，用10％ HCl清洗，MgSO4乾燥。粗品通過矽膠填料(100％ EtOAc，Rf＝0.5)，得到白色固體(80％)。使用對甲氧基苄胺和起始物質的對甲氧基苄基衍生物，以相似的方式製備二-N-4-甲氧基苄基環絲氨酸甘氨酸。
步驟4合成1，4-二苄基-2-(R)-哌嗪甲醇N2下，在LiAlH4(10當量)的無水THF冰冷卻的混合物中，逐滴加入步驟3製備的環二肽THF溶液。回流加熱得到的灰色混合物16小時。小心地用H2O∶NaOH∶H2O(1∶1∶3)終止反應，所得白色混合物過濾通過硅藻土過濾器。濾液用MgSO4乾燥，濃縮，得到所需無色油形式的產物(93％)。
步驟5合成1，4-二苄基-2-(R)-氟甲基哌嗪N2下，在DAST(2當量)的二氯甲烷冰冷卻的溶液中，逐滴加入步驟4製備的醇的二氯甲烷溶液。0℃-室溫下攪拌該黃色溶液20小時。反應液用NaHCO3稀釋，分離有機層，硫酸鈉乾燥。粗品在矽膠色譜法上用10-50％ EtOAc/己烷洗脫，得到所需黃色油形式的標題化合物(40％)。
步驟6合成2-(R)-氟甲基哌嗪將步驟5的1，4-二苄基氟甲基哌嗪溶解在二氯甲烷中，加入氯甲酸α-氯乙酯(3當量)。回流加熱所得溶液16小時。將反應液直接加載到矽膠柱上並用10-20％ EtOAc/己烷色譜法洗脫。分離澄清油形式的中間體二氨基甲酸酯。將中間體二氨基甲酸酯油溶解在甲醇中，回流加熱2小時。完全除去溶劑，得到所需白色固體形式的去保護哌嗪(步驟2的90％)。
合成1，4-二-對甲氧基苄基-2-(R)-哌嗪-甲醛1，4-二-對甲氧基苄基-2-(R)-二氟甲基哌嗪-78℃下，在含有草醯氯的二氯甲烷溶液(2.0M，1.2當量)的乾燥燒瓶中，氮氣流下逐滴加入DMSO(2.4當量)。攪拌15分鐘後，逐滴加入1，4-二-對甲氧基苄基-2-(R)-哌嗪甲醇(1當量)的二氯甲烷溶液，攪拌所得溶液1小時。加入TEA(5當量)，將該混合物加入到NaHCO3(aq)中，分離，MgSO4乾燥。過濾後，濾液冷卻至-78℃，逐滴加入DAST(1.2當量)。攪拌所得橘色溶液12小時。然後，用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應液，分離橘色有機層，矽膠色譜法分析(10％EtOAc/己烷)，得到所需淺褐色油形式的標題二氟化合物(33％)。使用氯甲酸α-氯乙酯，以相似的方式去保護二氟化物，得到白色固體(85％)。
合成2-(R)-氟甲基哌嗪和2-(R)-二氟甲基哌嗪胍化合物根據本文所述方法，通過EDC活化硫脲中間體以提供碳二亞胺，再與2-(R)-氟甲基哌嗪或2-(R)-二氟甲基哌嗪偶合，製備2-(R)-氟甲基哌嗪和2-(R)-二氟甲基哌嗪胍化合物。
合成(6S)-6-甲基哌嗪-2-酮) 步驟1合成S-乙基(2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基]-氨基}硫代丙酸酯 250mL圓底燒瓶中加入苯甲氧基-羰基-L丙氨酸(15.0g，67.2mmol)和67.2mL二氯甲烷。在該混合物中加入DMAP(0.82g，6.72mmol)和預冷的EtSH(0℃，5.46mL，73.9mmol)，再次加入DCC(15.2g，73.9mmol)。DCC的加入大量放熱，所以在加入過程中反應液可起泡，反應液應保持較佳的通風。22℃下攪拌所得混合液30分鐘。然後，真空過濾除去白色固體，濃縮濾液。矽膠色譜，使用己烷，極化至8∶1己烷/乙酸乙酯，得到產率為93％(18.0g，62.5mmol)的所需無色油形式的產物。
步驟2合成苄基(1R)-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸酯
0℃下，在攪拌的S-乙基(2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基羰基]氨基}-硫代丙酸酯(18.9g，62.5mmol)、溼10％ Pd/C(1.89g)和丙酮(347mL)溶液中，加入三乙基矽烷(29.9mL，187.5mmol)。0℃下攪拌所得混合液30分鐘，然後，過濾通過硅藻土過濾器，用乙酸乙酯充分清洗該硅藻土過濾器。濾液被濃縮並在乙腈(500mL)和己烷(150mL)間分配。分離層，用己烷洗一次乙腈相(150mL)，然後濃縮，得到所需產物(59.4mmol，95％)，該產物無需進一步純化用於下一步驟中。
步驟3合成甲基N-((2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基]-氨基}丙基)甘氨酸甲酯 1000mL圓底燒瓶中加入苄基(1R)-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸酯(59.4mmol)和347mL無水甲醇。將所得混合液冷卻至0℃，加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(29.3g，237.6mmol)。10分鐘後，加入1.0M NaCNBH4的THF溶液(95mL，95.0mmol)，反應液保溫至22℃過夜。然後，濃縮反應混合液，重新溶解於乙醚(200mL)並置於分液漏鬥中。用飽和的NaHCO3(200mL)清洗有機相併分離。鹼性水溶液用乙醚(2×200mL)洗二次，合併的有機層用鹽水洗(2×200mL)，Na2SO4乾燥並濃縮。用2∶1己烷/乙酸乙酯並梯度極化至1∶1己烷/乙酸乙酯矽膠色譜法分析，得到所需澄清油形式的產物，產率75％(12.5g，44.6mmol)。
步驟4合成(6S)-6-甲基哌嗪-2-酮) 在N2下，N-((2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基]-氨基}丙基)甘氨酸甲酯(12.5g，44.6mmol)的無水甲醇(446mL)溶液中，加入10％ Pd/C(1.25g)。將燒瓶置於Buchi氫化器上，用N2清洗3次，再用H2清洗3次。氫氣(2.2L，98.12mmol)下攪拌反應液直到不再有氫氣消耗。一旦反應完全(24小時)，使反應混合液通過硅藻土過濾器，濃縮濾液。加入乙酸乙酯(5-10mL)沉澱出白色固體。乾燥並收集該白色固體，得到所需產物，產率95％(4.8g，42.37mmol)。(可濃縮濾液，乙酸乙酯的加入可沉澱出更多產物。如果有任何起始物質殘留，其在濾液中。)合成(3R，4R)-3，4-吡咯烷二醇鹽酸鹽 將(3R，4R)-1-(苯甲基)-3，4-吡咯烷二醇(250mg，1.30mmol)溶解於乙酸乙酯中，加入10％ Pd碳的乙酸乙酯懸浮液。在Parr氫化器上，57PSI下反應12小時，氫化該混合液。然後，反應液過濾通過硅藻土過濾器以除去催化劑。加入過量4N HCI的二噁烷溶液，然後濃縮，得到褐色油形式的標題混合物，該混合物無需進一步純化。
合成(3S，4S)-3，4-吡咯烷二醇鹽酸鹽 採用上述合成(3R，4R)-3，4-吡咯烷二醇鹽酸鹽的方法，將(3S，4S)-1-(苯甲基)-3，4-吡咯烷二醇轉化為標題混合物。
合成1，1-二氧化硫代嗎啉鹽酸鹽 採用上述合成(3R，4R)-3，4-吡咯烷二醇鹽酸鹽的方法，將1，1-二氧化4-(苯甲基)硫代嗎啉轉化為標題混合物。
合成(3R，5R)-5-(羥甲基)-3-吡咯烷醇三氟乙酸(鹽) 步驟1合成1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，4R)-4-羥基-1，2-吡咯烷二羧酸酯 在冰冷的(4R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧代]羰基}-4-羥基-D-脯氨酸(0.75g，3.25mmol)，60mL甲苯和20mL甲醇溶液中，緩緩加入三甲基矽烷基重氮甲烷(3.89mmol)。冰浴上攪拌該反應液2小時，放置至室溫，濃縮後得到0.89g澄清黃色油形式的標題混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.4(m，9H)，1.8(dt，J＝12.8，4.9Hz，1H)，2.4(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(dd，J＝10.8，5.7Hz，1H)，3.6(s，3H)，4.2(m，2H)。
步驟2合成1，1-二甲基乙基(2R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸酯 將LiBH4(6.46mmol的THF溶液)加入到冰冷的(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，4R)-4-羥基-1，2-吡咯烷二羧酸酯(0.36g，1.47mmol)的THF溶液中。將反應液加熱至70℃，保持48小時。用異丙醇，再用飽和的NaHCO3終止反應。用水稀釋混合液並用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用1N NaOH清洗，MgSO4乾燥濃縮後得到0.185g標題混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.4(m，9H)，1.8(m，1H)，2.0(m，1H)，3.0(m，1H)，3.4(m，1H)，3.5(m，2H)，3.7(m，1H)，4.1(m，1H)，4.9(dd，J＝5.3，5.3Hz，1H)，5.1(m，1H)。
步驟3合成(3R，5R)-5-(羥甲基)-3-吡咯烷醇三氟乙酸(鹽) 在二氯甲烷∶TFA的1∶1溶液中，將1，1-二甲基乙基(2R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸酯(0.185g，0.852mmol)攪拌14小時。濃縮反應液，粗品的使用無需進一步純化。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.5(m，1H)，2.2(m，4H)，3.0(m，1H)，3.1(m，1H)，3.6(m，3H)，4.3(m，1H)，5.3(s，br，2H)，8.6(s，br，1H)，9.2(s，br，1H)。
合成順-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲腈鹽酸鹽 步驟1合成4-氰基-順-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯 4.00g的順-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(根據E.Jon Jacobson等.J.Med.Chemistry.1999，Vol.42，1123-144製備)的91mL二氯甲烷中溶液用碳酸氫鈉(4.7g)處理，再加入溴化氰(7.5mL)。將反應混合液回流加熱過夜，過濾，並用柱色譜法純化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到3.9g白色固體形式的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.33(d，6H，J＝6.5Hz)，1.44(s，9H)，2.54(m，2H)，3.09(m，2H)，4.09(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)16.70(2C)，28.54(3C)，53.86(4C)，80.86，114.10，154.22。
步驟2合成順-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲腈鹽酸鹽 4-氰基-順-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)的10mL THF溶液用4.0NHCl/二噁烷(25mL)處理，攪拌5分鐘，濃縮，得到1.1g標題化合物。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)δppm 1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，2.65(q，2H，J＝11.1Hz)，3.27(d，2H，J＝12.2Hz)，3.63(m，2H)；13C(DMSO，75MHz)16.73(2C)，46.81(2C)，50.80(2C)，104.20.
合成順-2，6-二甲基-哌嗪-1-醇鹽酸鹽 步驟1合成順-3，5-二甲基-4-(3-氧代-丁基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室溫下用甲基乙烯基酮(1.7mL)處理順-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.00g；根據E.Jon Jacobson等J.Med.Chemistry.1999，Vol.42，1123-144所述的方法製備)的47mL氯仿溶液並加熱回流兩天。然後濃縮反應液，用THF稀釋，柱色譜法(0 to 10％ MeOH/DCM)純化，得到0.865g澄清無色油形式的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.08(d，2H，J＝6.07Hz)，1.47(s，9H)，2.17(s，3H)，2.52(m，6H)，3.10(m，2H)，2.86(bs，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)17.6(2C)，28.62(5C)，30.8，37.34，42.46，53.57(4C)，79.85，154.49，208.29。
步驟1合成順-2，6-二甲基-哌嗪-1-醇鹽酸鹽 0℃下，用間氯過苯甲酸(77％，0.97g)處理順-3，5-二甲基-4-(3-氧代-丁基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g)的氯仿溶液(40mL)。將該溶液放置至室溫，攪拌過夜。然後將反應混合液冷卻至0℃，過濾除去沉澱物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，過濾通過矽膠填料並濃縮。將殘留物加入到1∶1的DCM和MeOH混合液中，用過量的4.0M HCl/二噁烷處理。將反應混合液攪拌過夜，然後用柱色譜法(0-10％ MeOH:DCM)純化，產生50mg標題化合物。ESMS(0.41分鐘，(M+1)131.13，方法E)。
合成3-甲基-氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽
步驟1合成1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-醇 0℃下，用3.0M甲基溴化鎂(1.2mL)的乙醚溶液處理1-(二苯基甲基)-3-(甲烷磺醯氧基)氮雜環丁烷(1.0g)的THF(17mL)溶液。0℃下將反應液攪拌1.5小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止，過濾通過硅藻土過濾器，濃縮。將殘留物加入到二氯甲烷溶液中，用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，再用鹽水清洗。有機層用硫酸鎂乾燥並過濾，濃縮並用柱色譜法(0-60％EtOAc/己烷)純化，得到640mg澄清黃色油形式的標題化合物。ESMS240.19(M+1)，1.22分鐘，方法D。
步驟2合成1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-酮 在1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-醇(640mg)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中，加入4_分子篩。用氮氣吹掃反應器後，加入NMO(800mg)再加入TPAP(42mg)。將反應液攪拌過夜，然後濾過矽膠填料，得到335mg澄清、無色油形式的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 4.03(s，4H)，4.61(s，1H)，7.25(m，2H)，7.32(m，4H)，7.50(m，4H)。
步驟3合成1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-醇 0℃下用3.0M甲基溴化鎂的乙醚溶液(0.52mL)處理1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-酮(335mg)的乙醚溶液(6.0mL)，攪拌10分鐘，用飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應。然後，用二氯甲烷(×3)萃取該溶液，用硫酸鎂乾燥合併的有機層，濃縮，得到363mg澄清黃色油形式的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.53(s，3H)，1.96(s，1H)，1.96(d，2H，J＝8.42Hz)，3.19(d，2H，J＝8.42Hz)，4.34(s，1H)，7.17(m，2H)，7.26(m，2H)，7.31(m，2H)，7.40(m，4H)。
步驟4合成3-甲基-氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽 用4.0N HCl/二噁烷(1.0mL)處理1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-醇(363mg)的MeOH(10mL)懸浮液，然後加入過量的氫氧化鈀/碳(溼，Degusa型)。然後，在氫化器上45psi下，該溶液與氫氣反應過夜。然後，將反應混合液過濾通過硅藻土過濾器，濃縮，稀釋至已知濃度，無需進一步純化即可使用。
合成哌啶-4-酮O-甲基-肟鹽酸鹽 步驟1合成4-甲氧基亞氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
用碳酸氫鈉(2.95g)的水溶液(20mL)處理叔丁基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(2.0g)和甲氧基胺鹽酸鹽(2.93g)的THF溶液(66mL)。將兩相化合物劇烈攪拌10分鐘，用水稀釋，乙酸乙酯萃取(×3)。硫酸鎂乾燥混合的萃取液，過濾，濃縮，得到2.12g標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.49(s，9H)，2.34(t，2H，J＝6.07Hz)，2.57(t，2H，J＝6.07Hz)，3.51(t，2H，J＝6.07Hz)，3.56(t，2H，J＝6.07Hz)，3.85(s，3H)。
步驟2合成哌啶-4-酮O-甲基-肟鹽酸鹽 用4.0M HCl/二噁烷(1.0mL)處理4-甲氧基亞氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的MeOH溶液(10mL)，室溫下攪拌過夜。濃縮該溶液，得到213mg無需進一步純化的標題化合物。1H NMR(DMSO，300MHz)δppm 2.47(t，2H，J＝6.62Hz)，2.68(t，2H，J＝6.07Hz)，3.17(m，4H)，3.77(s，3H)，9.08(bs，1H)。
合成4-甲基-哌啶-4-醇鹽酸鹽
0℃下用3.0M甲基溴化鎂/乙醚溶液(0.80mL)處理叔丁基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(500mg)的THF溶液(6mL)。將該溶液放置至室溫，攪拌48小時。用碳酸氫鈉終止反應，以飽和的Rochele氏鹽稀釋，以二氯甲烷萃取(×3)。將合併的有機層過濾通過硅藻土過濾器，濃縮，柱色譜法(0-40％ EtOAc/己烷)純化。將不純的殘留物加入到MeOH(5mL)中，用4.0M HCl/二噁烷(4mL)處理，攪拌30分鐘，濃縮得到粗的標題化合物。
合成(3S)-3-羥基-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽 將乙醯氯(10.8mL，153mmol)緩慢地加入到冰冷的100％乙醇(100mL)中。加入(3S)-3-羥基-L-脯氨酸(5g，38.2mmol)，100℃下加熱16小時。將該酯濃縮成固體，無需進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(t，J＝8.1Hz，3H)1.9(m，2H)3.3(m，2H)4.1(m，1H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)4.4(m，1H)9.0(s，1H)10.4(s，1H)。
合成[(2S，3S)-3-甲基-2-吡咯烷基]甲醇鹽酸鹽 步驟1合成(3S)-3-甲基-L-脯氨酸乙酯 根據製備乙基(3S)-3-羥基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，從(3S)-3-甲基-L-脯氨酸乙酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(d，J＝6.8Hz，3H)1.2(t，J＝6.8Hz，3H)1.6(m，1H)2.1(m，1H)2.3(m，1H)3.2(m，2H)3.8(m，1H)4.2(m，2H)4.7(m，1H)9.0(s，1H)10.4(s，1H)。
步驟2合成1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2S，3S)-3-甲基-1，2-吡咯烷二羧酸酯 將(3S)-3-甲基-L-脯氨酸乙酯(0.837g，4.32mmol)、二(1，1-二甲基乙基)二羧酸酯(0.942g，4.32mmol)和三乙胺(1.5mL，10.8mmol)在THF和乙醇大約2∶1的混合液中，75℃下加熱16小時。將反應液冷卻至室溫，然後用水稀釋。用2×乙酸乙酯萃取粗混合液。將有機層用1N NaOH清洗，MgSO4乾燥，減壓濃縮得到澄清油形式的標題化合物(855mg，3.3mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(d，J＝6.8Hz，3H)1.2(m，3H)1.3(m，9H)1.5(m，1H)1.9(m，1H)2.2(m，1H)3.2(m，1H)3.4(m，1H)3.6(m，1H)4.1(m，2H)。
步驟3合成1，1-二甲基乙基(2S，3S)-2-(羥甲基)-3-甲基-1-吡咯烷羧酸酯 將氫硼化鋰(6.6mmol，3.31mL的2M THF溶液)逐滴加入到1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2S，3S)-3-甲基-1，2-吡咯烷二羧酸酯(850mg，3.3mmol)和甲醇(0.133mL，3.3mmol)的冰冷的THF溶液中。將反應液放置至室溫，攪拌4小時。用異丙醇再用飽和的NaHCO3終止反應。用3×乙酸乙酯萃取反應混合液。將有機層用MgSO4乾燥，減壓濃縮得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝7.0Hz，3H)1.3(m，9H)1.9(m，1H)2.2(m，1H)3.1(m，2H)3.3(m，2H)3.5(m，1H)4.7(m，1H)。
步驟4合成[(2S，3S)-3-甲基-2-吡咯烷基]甲醇鹽酸鹽 將步驟3製備的粗1，1-二甲基乙基(2S，3S)-2-(羥甲基)-3-甲基-1-吡咯烷羧酸酯溶解於二氯甲烷∶甲醇的1∶1混合液中。加入過量的4N HCl的二噁烷溶液，室溫下將反應液攪拌1小時，減壓濃縮，然後用於最後一步(見方案1a(g)-(h))。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(d，J＝6.2Hz，3H)1.5(m，1H)2.1(m，2H)3.1(m，1H)3.3(m，1H)3.4(m，1H)4.5(dd，J＝12.1，8.1Hz，1H)4.7(dd，J＝12.3，3.1Hz，1H)。
合成(3S)-3-羥基-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽 將乙醯氯(10.8mL，153mmol)緩慢加入到冰冷的100％乙醇(100mL)中。加入(3S)-3-羥基-L-脯氨酸(5g，38.2mmol)，100℃下加熱16小時。將該酯濃縮至固體，無需純化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(t，J＝8.1Hz，3H)1.9(m，2H)3.3(m，2H)4.1(m，1H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)4.4(m，1H)9.0(s，1H)10.4(s，1H)。
合成(2R，3S)-2-甲基-3-吡咯烷醇鹽酸鹽 步驟1合成1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2S，3S)-3-羥基-1，2-吡咯烷二羧酸酯
採用製備1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2S，3S)-3-甲基-1，2-吡咯烷二羧酸酯的方法，從(3S)-3-羥基-L-脯氨酸乙酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(m，3H)1.3(m，9H)1.7(m，1H)1.9(m，1H)3.3(m，2H)4.1(m，4H)5.5(s，1H)。
步驟2合成1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2S，3S)-3-{1(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基}氧}-1，2-吡咯烷二羧酸酯 將1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2S，3S)-3-羥基-1，2-吡咯烷二羧酸酯(8.98g，34.7mmol)、咪唑(2.36g，34.7mmol)、二甲基氨基哌啶(50mg，催化的)和氯(1，1-二甲基乙基)二甲基矽烷(4.96g，32.9mmol)在室溫下攪拌16小時。用水和1NHCI稀釋反應液，以使混合液呈酸性。用二氯甲烷萃取混合液3次。將有機層用1M HCl清洗，MgSO4乾燥，得到澄清褐色油形式的標題化合物(10.88g，29.1mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.0(m，6H)0.8(m，9H)1.2(m，3H)1.3(m，9H)1.7(m，1H)1.9(m，1H)3.4(m，2H)3.9(m，1H)4.1(m，2H)4.4(m，1H)。ES+＝374.30。
步驟3合成1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}-2-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸酯
採用製備1，1-二甲基乙基(2S，3S)-2-(羥甲基)-3-甲基-1-吡咯烷羧酸酯的方法，從1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2S，3S)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}-1，2-吡咯烷二羧酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm-0.0(m，6H)0.8(m，9H)1.0(m，1H)1.4(m，9H)1.6(m，1H)3.1(m，1H)3.2(m，2H)3.5(m，2H)4.3(m，1H)4.8(m，1H)。
步驟4合成1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧代-2-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}-1-吡咯烷羧酸酯 將甲烷磺醯氯(3.85mL，39.29mmol)加入到1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}-2-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸酯(6.05g，26.19mmol)和三乙胺(7.28mL，52.38mmol)的冰冷的二氯甲烷溶液中。將反應液放置至室溫，攪拌16小時，然後減壓濃縮。將粗品溶解於乙酸乙酯，用飽和的NaHCO3清洗，MgSO4乾燥，減壓濃縮。矽膠柱色譜法純化該粗品，得到黃色油形式的標題化合物(4.69g，11.4mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)6ppm 0.1(s，6H)0.8(s，9H)1.4(m，9H)1.7(m，1H)2.0(m，1H)3.2(s，3H)3.3(m，2H)3.7(m，1H)4.0(m，1H)4.2(m，1H)4.3(m，1H)。ES+＝410.16。
步驟5合成1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}-2-甲基-1-吡咯烷羧酸酯 將超氫化物(45.8mL，1M，45.8mmol)逐滴加入到冰冷的1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}-2-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}-1-吡咯烷羧酸酯(4.69g，11.47mmol)的THF溶液中。將反應液放置至室溫，攪拌16小時。用異丙醇終止反應直至不再有氣體溢出。用飽和的NaHCO3稀釋反應液，然後用乙酸乙酯萃取，MgSO4乾燥並減壓濃縮。用凝膠柱色譜法純化粗品，得到標題化合物(2.69g，8.5mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.0(s，6H)0.8(s，9H)1.0(m，3H)1.4(s，9H)1.6(m，1H)2.0(m，1H)3.3(m，2H)3.5(m，1H)4.0(m，1H)。ES+＝316.22。
步驟6合成1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-羥基-2-甲基-1-吡咯烷羧酸酯 將氟化四丁基銨(16.7mL，1N的THF溶液，16.73mmol)加入到1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧}-2-甲基-1-吡咯烷羧酸酯的THF溶液中，室溫下攪拌16小時。將反應混合液減壓濃縮，矽膠柱色譜法純化，得到標題化合物(1.55g，7.8mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.0(m，3H)1.4(s，9H)1.6(m，1H)1.9(m，1H)3.3(m，2H)3.5(m，1H)3.8(m，1H)4.9(s，1H)。ES+＝202.15。
步驟7合成(2R，3S)-2-甲基-3-吡咯烷醇鹽酸鹽 採用製備[(2S，3S)-3-甲基-2-吡咯烷基]甲醇鹽酸鹽的方法，從1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-羥基-2-甲基-1-吡咯烷羧酸酯合成標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝7.0Hz，3H)1.7(m，1H)2.1(m，1H)3.2(m，2H)3.3(m，1H)3.9(m，1H)5.5(m，1H)9.0(s，1H)9.4(m，1H)。ES+＝101.82。
合成(2R，3S)-2-(羥甲基)-3-吡咯烷醇鹽酸鹽 步驟1合成1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-羥基-2-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸酯 採用製備1，1-二甲基乙基(2S，3S)-2-(羥甲基)-3-甲基-1-吡咯烷羧酸酯的方法，從1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2S，3S)-3-羥基-1，2-吡咯烷二羧酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.4(s，9H)1.6(m，1H)1.9(m，1H)3.1(m，1H)3.2(m，2H)3.4(m，2H)4.1(m，1H)。ES+＝218.24，117.97(-Boc)。
步驟2合成(2R，3S)-2-(羥甲基)-3-吡咯烷醇鹽酸鹽
採用製備[(2S，3S)-3-甲基-2-吡咯烷基]甲醇鹽酸鹽的方法，從1，1-二甲基乙基(2R，3S)-3-羥基-2-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸酯合成標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(m，1H)2.0(m，1H)2.5(m，2H)3.2(m，2H)3.3(m，1H)3.5(m，1H)3.6(m，1H)4.1(m，1H)8.7(s，1H)9.5(m，1H)。ES+＝117.97。
合成N-3-氮雜環丁基甲磺醯胺 步驟1合成N-[1-(二苯基甲基)-3-氮雜環丁基]甲磺醯胺 0℃下，用過量的三乙胺，再用甲磺醯氯(71pL，0.91mmol)處理1-(二苯基甲基)-3-氮雜環丁基胺(根據Arimoto等，J.of Antibiotics 39(9)，1243-56，1986所述的方法合成)(197mg，0.83mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。將反應液攪拌30分鐘，然後濃縮並矽膠(0-10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到185mg白色固體形式的所需產物。0.31分鐘時LC/MSM+H 317.19，方法D。
步驟2合成N-3-氮雜環丁基甲磺醯胺
用1mL 4.0N HCl/二噁烷處理N-[1-(二苯基甲基)-3-氮雜環丁基]-甲磺醯胺(185mg，0.585mmol)的MeOH溶液(10mL)，然後在50psi下與氫氣反應過夜。然後，將反應混合液過濾通過硅藻土過濾器，無需進一步純化即可使用。
合成(4E)-3-甲基-4-哌啶酮-O-甲肟 步驟1合成1，1-二甲基乙基3-甲基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯 用4.0N HCl/二噁烷(2.2mL)，再用氫氧化鈀處理3-甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶酮(1.5g，7.4mmol)的甲醇溶液(10mL)。然後使混合液在50psi下與氫氣反應過夜。然後，將反應液過濾通過硅藻土過濾器，濃縮，加入到THF(20mL)中。用三乙胺(2.3mL)，再用二叔丁基二碳酸酯(1.9g，8.9mmol)處理粗反應混合液。將反應液攪拌2小時，濃縮，加入到二氯甲烷中，用飽和的氫氧化銨水溶液，再用鹽水清洗。有機層用硫酸鎂乾燥，柱色譜法純化，得到734mg白色固體形式的1，1-二甲基乙基3-甲基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.0(d，J＝6.69，3H)1.5(s，9H)2.4(m，2H)2.5(m，1H)2.8(m，1H)3.2(m，1H)4.2(m，2H)。
步驟2合成1，1-二甲基乙基(4E)-3-甲基-4-[(甲氧基)亞氨基]-1-哌啶羧酸酯
用甲基羥胺鹽酸鹽(503mg，6.02mmol)，再用碳酸氫鈉(506mg，6.02mmol)水溶液(3mL)處理1，1-二甲基乙基3-甲基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯(367mg，1.72mmol)的THF溶液(10mL)。將反應液劇烈攪拌過夜。然後，將反應液過濾，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。柱色譜法(0-10％乙酸乙酯/己烷)純化粗品，得到197mg白色固體形式的所需產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.1(d，J＝6.8Hz，3H)1.5(s，9H)2.5(m，1H)2.6(m，2H)3.5(m，4H)3.8(s，3H)。
步驟3合成(4E)-3-甲基-4-哌啶酮O-甲肟 將1，1-二甲基乙基(4E)-3-甲基-4-[(甲氧基)亞氨基]-1-哌啶羧酸酯(197mg)溶解於甲醇中，用4.0N HCI/二噁烷(4mL)處理並攪拌過夜。然後濃縮反應液，得到白色固體形式的產物(170mg)。粗品無需進一步純化即可使用。
合成4，4-二甲基環己酮
根據下面的文獻所述方法合成標題化合物，該文獻以其全部內容和所有目的通過引用包括在此。Liu，Hsing-Jang；Browne，Eric N.C.和Chew，Sew Yeu.Can.J.Chem.66，2345-2347(1988)。
合成(4，4-二甲基環己基)胺 根據下面的文獻所述方法合成標題化合物，該文獻以其全部內容和所有目的通過引用包括在此。Faller，A.，MacPherson，D.T.，Ner，P.H.，Stanway，S.J.和Trouw，L.S.WO04/5913A1(2003)。
合成N-(3-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基)-N′-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]碳二亞胺(碳二亞胺A) 將N-(3-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基)-N′-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]硫脲與Argonaut PS-碳二亞胺(1.5當量)在THF中溫和地攪拌15小時。過濾除去樹脂並將碳二亞胺A稀釋至已知體積，得到已知摩爾濃度的溶液。
合成N-(3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基)-N′-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]碳二亞胺(碳二亞胺B)
將N-{3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基}-N′-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]硫脲與Argonaut PS-碳二亞胺(1.5當量)在THF中溫和地攪拌15小時。過濾除去樹脂並將碳二亞胺B稀釋至已知體積，得到已知摩爾濃度的溶液。
合成2-氯-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-7-硝基-4(3H)-喹唑酮 步驟1合成2-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-硝基苯甲醯胺 在4-硝基-靛紅酸酐(10.0g，0.048mol)的攪拌的CH2Cl2溶液(100mL)中，加入2，4-二氯苯乙胺(10.08g，0.053mol)，再加入DMF(10mL)。室溫下將反應化合物攪拌30分鐘。然後，將所得混合液溶解於1.0L CH2Cl2，用1.0M NaOH清洗。將合併的有機層減壓濃縮，矽膠快速色譜法(0-100％ EtOAc/己烷洗脫)純化，得到黃色固體形式的產物(16.5g，產率97％)。HPLC保留時間3.04分鐘；方法A；LRMS(ESI)m/z 354(M+1)。
步驟2合成3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-7-硝基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮
在2-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-硝基苯甲醯胺(1.0g，2.82mmol)的攪拌甲苯溶液(30mL)中，加入1.9M碳醯氯的甲苯溶液(4.5mL，8.5mmol)。將反應混合液加熱至60℃，攪拌4小時。減壓除去溶劑，殘留物中加入CH2Cl2。真空過濾收集沉澱，用CH2Cl2洗，得到白色固體形式的產物(0.92g，產率86％)。HPLC保留時間3.28分鐘；方法A；LRMS(ESI)m/z 378(M-1)。
步驟3合成2-氯-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-7-硝基-4(3H)-喹唑酮 將3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-7-硝基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(2.0g，5.26mmol)和PCl5(1.2g，5.79mmol)加入到含有POCl3(20mL)的燒瓶中，將所得溶液回流攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，並在此溫度下攪拌過夜。減壓除去POCl3，殘留物中加入CH2Cl2。真空過濾除去未反應的起始物質，矽膠快速色譜法法(100％ CH2Cl22洗脫)純化，得到白色固體形式的產物(0.96g，產率46％)。1H NMR(DMSO-D6)400MHz δppm 8.35-8.25(m，3H)，7.58(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)ppm。
合成3-氨基-N-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基}-N′-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]-1-氮雜環丁烷羰亞醯氨酸醯胺
步驟1合成1-二甲基乙基[1-(二苯基甲基)-3-氮雜環丁基]氨基甲酸酯 0℃下，在1-(二苯基甲基)-3-氮雜環丁胺(232mg，0.97mmol)的THF溶液(6mL)中，加入二叔丁基二碳酸酯(255mg，1.17mmol)的THF溶液(4mL)。將反應液放置至室溫，加入二氯甲烷(4mL)使溶液變粘。。將反應液攪拌過夜，濃縮，然後柱色譜法(0-30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到211mg白色固體形式的所需產物。1.20分鐘時LC/MSM+H 339.19，方法D。
步驟2合成1，1-二甲基乙基3-氮雜環丁基氨基甲酸酯 用4.0N HCl/二噁烷(1mL)處理1，1-二甲基乙基[1-(二苯基甲基)-3-氮雜環丁基]氨基甲酸酯的MeOH溶液(10mL)，然後在50psi下與氫氣反應過夜。然後，將反應混合液過濾通過硅藻土過濾器，濃縮，所得粗品無需進一步純化即可使用。
步驟3合成3-氨基-N-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基}-N′-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]-1-氮雜環丁烷羰亞醯氨酸醯胺
用4.0N HCl/二噁烷(4mL)處理1，1-二甲基乙基[1-((Z)-({3-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基}氨基){[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]亞氨基}甲基)-3-氮雜環丁基]氨基甲酸酯(通過上述方法用1，1-二甲基乙基3-氮雜環丁基氨基甲酸酯來合成)，並攪拌過夜。然後通過製備HPLC將反應液純化，得到白色固體形式的3-氨基-N-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基}-N′-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]-1-氮雜環丁烷羰亞醯氨酸醯胺。2.19分鐘時LC/MSM+H 517.20，方法D。
製備結合氮的C-2類似物的一般方法步驟1合成2-氨基類似物 在2-氯-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-7-硝基-4(3H)-喹唑酮(1當量)的攪拌的乙腈溶液(1.0M)中，加入相應的胺(2當量)，將反應混合液回流加熱直到HPLC(ca.30分鐘)檢測反應完全。然後，將反應混合液冷卻至室溫，真空除去溶劑。粗產物用矽膠快速色譜法(0-5％ MeOH/CH2Cl2洗脫)純化。
步驟2硝基還原為苯胺
在硝基化合物(1當量)的攪拌的無水乙醇溶液(1.0M)中，加入鐵粉(2.5當量)和醋酸(14當量)。將反應混合液回流加熱直到HPLC檢測反應完全。然後，將反應混合液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3洗。用EtOAc(×2)再萃取水層，合併的有機層用Na2SO4乾燥並過濾，真空濃縮。該粗品無需進一步純化用於下一步驟中。
步驟3苯胺轉化為硫脲 0℃下，在粗苯胺(1當量)的攪拌的丙酮溶液(1.0M)中，加入Na2CO3(2當量)，再用注射器逐滴加入硫光氣(3當量)。0℃下，將反應混合液攪拌10分鐘後，放置至室溫。隨著反應的進行，溶液產生固體沉澱。當HPLC檢測發現起始物質已完全消耗時，真空濃縮反應混合液，用丙酮稀釋，然後再次濃縮除去過多的硫光氣。然後，該物質用EtOAc稀釋，用水清洗。所有固體溶解。再用EtOAc(×2)萃取水層，合併的有機層用Na2SO4乾燥並過濾，真空濃縮。然後，將粗品溶解於THF(1.0M)中，用吸管加入(1S，2S，3S，5R)-(+)-異蒎莰基胺(1.3當量)。室溫下將反應混合液攪拌30分鐘後，真空濃縮。粗品用矽膠柱色譜法(0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫)純化。
步驟4硫脲轉化為胍
在硫脲(1當量)的攪拌的THF溶液(1.0M)中，加入EDC(1.5當量)，回流加熱反應混合液。當HPCL檢測發現起始物質完全消耗時，將反應混合液冷卻至室溫，然後加入相應的胺(2當量)和Et3N(2當量)。室溫下將反應混合液攪拌1小時後，真空濃縮。粗品用製備型反相HPLC(MeCN/水洗脫)純化，凍幹得到TFA鹽。
合成芳基胍的一般方法除非另有說明，將碳二亞胺如碳二亞胺A或碳二亞胺B的THF溶液與大約1.5當量的伯胺或仲胺，室溫下攪拌10分鐘。(如果胺是以鹽的形式，那麼將胺溶解於少量甲醇中，並加入2當量的三乙胺。)反應液在氮氣下濃縮，溶解於甲醇並用製備型HPLC純化。
合成N-(3-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基)-N′-4H-1，2，4-三唑-4-基-N″-[(1R，2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]胍三氟乙酸鹽
將N-(3-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-氧代-3，4-二氫-7-喹唑啉基)-N′-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]碳二亞胺(4mL，23mM的THF溶液)、4H-1，2，4-三唑-4-胺(49mg)和過量的NaH在50℃下一起攪拌30分鐘。用1mL H2O和5mL乙酸乙酯終止反應。使混合液通過Varian Chem Elut柱，再加入50mL乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用MgSO4乾燥，濃縮。將粗品溶解於1mL甲醇中，製備型HPLC純化，凍幹得到標題化合物的TFA鹽。
合成順-4-氟環己胺 步驟1合成反-(叔丁氧基)-N-(4-羥基環己基)-羧醯胺 用(Boc)2O(1當量)處理反-4-氨基環己醇(1當量)的THF懸浮液(0.1M)。室溫下將混合液攪拌過夜，溶解於氯仿，用水洗，得到固體，該固體無需進一步純化即可使用。
步驟2合成順-(叔丁氧基)-N-(4-氟環己基)羧醯胺
在冷卻至-78℃的(叔丁氧基)-N-(4-羥基環己基)羧醯胺(1當量)的CH2Cl2溶液(1M)中，逐滴加入DAST(1當量)的CH2Cl2溶液(0.5M)。-78℃下，將混合液攪拌4小時後，放置至室溫。將溶液倒入飽和的NaHCO3中，用氯仿萃取，乾燥，蒸發。所得粗產物在矽膠上，用乙酸乙酯/己烷5∶95洗脫，純化。
步驟3合成順-4-氟環己胺 室溫下，用TFA(10mL)處理順-(叔丁氧基)-N-(4-氟環己基)羧醯胺(6.51mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)。將反應混合液攪拌2小時，真空除去溶劑，將粗品溶解於水，用氯仿洗。將酸性水層冷卻至0℃，加入固體KOH使其呈鹼性。所得化合液用CH2Cl2萃取，乾燥並過濾，得到標題化合物0.3M的CH2Cl2溶液，該化合物無需進一步純化即可使用。
合成4，4-二氟環己胺 步驟1合成N-(4，4-二氟環己基)(叔丁氧基)羧醯胺 室溫下，用DAST(2.63mL，19.93mmol)的CH2Cl2溶液(6mL)處理(叔丁氧基)-N-(4-氧代環己基)羧醯胺(2.5g，11.7mmol)的CH2Cl2溶液(45mL)。加入EtOH(141μl，2.3mmol)，室溫下將混合液攪拌過夜。將溶液倒入飽和的NaHCO3中，用氯仿萃取，乾燥，蒸發，得到標題化合物與(叔丁氧基)-N-(4-氟環己-3-烯基)羧醯胺的1∶1混合物。將該混合物溶解於CH2Cl2(40mL)和MeOH(14mL)中，冷卻至-78℃。通入臭氧50分鐘直至其變綠，加入Me2S(3當量)。將反應混合液放置至室溫，加入氯仿，用水洗有機層，乾燥，蒸發，得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。
步驟2合成4，4-二氟環己胺 室溫下用TFA(10mL)處理N-(4，4-二氟環己基)(叔丁氧基)羧醯胺(6.51mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)。將反應混合液攪拌2小時，真空除去溶劑，將粗產品溶解於水中，用氯仿洗。將酸性水層冷卻至0℃，加入固體KOH使其呈鹼性。所得混合液用CH2Cl2萃取，乾燥，過濾，得到標題化合物0.3M的CH2Cl2溶液，該化合物無需進一步純化即可使用。
合成過程1合成7-疊氮基-喹唑啉-4-酮的6-氟代類似物(1) 步驟1合成(2-氨基-4，5-二氟苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-羧醯胺 在4，5-二氟鄰氨基苯甲酸(2.0g，11.6mmol)的攪拌的無水THF溶液(30mL)中，加入水合羥苯並三唑(HOBt)(1.56g，11.6mmol)、二異丙基乙胺(2.01mL，11.6.mmol)和4-氟苯乙胺(1.52mL，11.6mmol)。當所有的HOBt都已溶解後，加入EDCI(2.21g，11.6mmol)，室溫下將所得橘色溶液攪拌16小時。除去溶劑，殘留物在矽膠上用15％ EtOAc的己烷溶液色譜法洗脫，得到白色晶體形式的所需苯甲醯胺(2)(3.07g，10.4mmol，90％)。
步驟2合成6，7-二氟-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氫喹唑啉-4-酮 將起始的苯甲醯胺(2)溶解於原甲酸三甲酯(20mL)中，氮氣下，120℃加熱3小時。將溶液冷卻，旋轉蒸發除去溶劑。加入己烷研磨殘留物，過濾收集固體，用己烷清洗，泵乾燥。分離甲醯胺中間體，得到白色固體，NMR證實。將中間體懸浮在POCl3(10mL)中，140℃下加熱3分鐘。冷卻反應液，倒入碎冰，用飽和的碳酸氫鈉溶液使其呈微鹼性，用EtOAc萃取。收集有機層，用硫酸鎂乾燥。分離產物(3)，得到白色固體(1.94g，6.38mmol，2個步驟75％)。
步驟3合成7-(疊氮基(azadiazomvinyl))-6-氟-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氫喹唑啉-4-酮 將二氟喹唑啉(3)(1.46g，4.6mmol)溶解於DMSO(10mL)中，加入疊氮鈉(3g，46.0mmol)。將所得混合液加熱至70℃，攪拌4小時。反應液用NMR檢測。冷卻反應液，用水稀釋，過濾收集所得沉澱，用水清洗沉澱。將該固體溶解於二氯甲烷中，乾燥(MgSO4)，以除去痕量的水。分離米色固體形式的產物(1)(1.43g，4.37mmol，95％)。
在化合物1形成後，根據下面描述的合成方法(合成過程1A)形成最終的胍喹唑酮合成過程1A在(1)(1當量)的THF溶液中加入三甲基膦(1.5當量)，室溫下將混合液攪拌10分鐘。在亞氨基正膦溶液中，加入(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基異氰酸酯(1.6當量)。將溶液加熱至70℃過夜。在一半的碳醯亞胺溶液中加入(6S，2R)-2，6-二甲基哌嗪(2當量)的THF溶液。在70℃下加熱2小時後，殘留物用HPLC純化，得到胍產物的TFA鹽。
由上述相同的方法合成2-氟-4-甲氧基、2，4-二氟和2，4-二氯類似物。由上述相同的方法合成的化合物組包括實施例42、44和45。
實施例1合成(3R，5S)-N-(3-{2-[2-氟-4-(甲氧基)-苯基]乙基}-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-基)-3，5-二甲基-N′-[(1S，2S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]哌嗪-1-羰亞醯氨酸醯胺 步驟1合成(c)2-氨基-N-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-硝基-苯甲醯胺 將2-氟-4-甲氧基苯乙胺((a)1當量)、4-硝基鄰氨基苯甲酸((b)1當量)、HBTU(1.5當量)和無水THF((a)的濃度0.5M)加入到乾燥的圓底燒瓶中。室溫下將混合液攪拌10小時。然後將反應液幹加到矽膠上，用己烷/乙酸乙酯通過快速色譜法純化。合併純的組分，真空濃縮，得到純的固體產物((c)2-氨基-N-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-硝基-苯甲醯胺)。
步驟2合成(d)3-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮 將步驟1純的產物((c)1當量)、Gold氏試劑和二噁烷((c)的濃度0.5M)加入到乾燥的圓底燒瓶中，裝上冷凝器，回流加熱16小時。一旦LC/MS證實產物完全轉化，將醋酸(1當量)和醋酸鈉(1當量)加入到反應液中。將所得混合液回流加熱3小時。然後，真空濃縮反應液，加入到乙酸乙酯中，並用水洗。分離有機層後，再用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾通過棉塞，濃縮。使用CH22Cl2/MeOH混合液，通過快速色譜法將粗產物純化。合併純的組分，真空濃縮，得到純的固體產物((d)3-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮)。
步驟3合成(e)7-氨基-3-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮 在如步驟2所述製備的(d)的MeOH溶液((d)的濃度0.25M)中，加入10％Pd/C(0.1當量)。混合液用隔膜密封，通入氮氣10分鐘。溶液中通入氫氣20分鐘。一旦LC/MS證實反應完全，反應液通入氮氣10分鐘。將混合液過濾通過硅藻土過濾器，真空濃縮，得到產物((e)7-氨基-3-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮)。該產物無需進一步純化即可用於下一個反應。
步驟4合成(f)3-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-異硫氰酸基-3H-喹唑啉-4-酮
在如步驟3所述製備的(e)(1當量)和NaHCO3(3當量)的丙酮混合液((e)的濃度0.1M)中，逐滴加入硫光氣(3當量)。室溫下將所得混合液攪拌3小時。一旦LC/MS證實反應完全，將反應液真空濃縮除去溶劑和過量的硫光氣。將混合液加入到乙酸乙酯中，用水洗。分離有機層後，再用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾通過棉塞，真空濃縮得到產物(f)3-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-異硫氰酸基-3H-喹唑啉-4-酮)。粗產物無需進一步純化即可用於下一個反應中。
步驟5合成(g)1-3-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基}-3-(2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)-硫脲 在如步驟4所述製備的(f)(1當量)的THF溶液((f)的濃度0.5M)中，加入(1S，2S，3S，5R)-(+)-異蒎莰基胺(1.5當量)。室溫下將反應液攪拌10小時。然後，粗產物混合液真空濃縮，溶解於二氯甲烷，用己烷/乙酸乙酯通過快速色譜法純化。合成純的組分，真空濃縮，得到純的產物((g)1-{3-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基}-3-(2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)-硫脲)。
步驟6合成(h)(3R，5S)-N-(3-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-基)-3，5-二甲基-N′-((1S，2S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)哌嗪-1-羰亞醯氨酸醯胺
圓底燒瓶中，在如步驟5所述製備的(g)(1當量)的無水THF溶液((g)的濃度0.1M)中，加入1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2當量)。反應液裝上冷凝器，加熱至80℃1小時。將所得溶液放置20分鐘冷卻至室溫。然後將順-2，6-二甲基哌嗪(2當量；0.5M的CH2Cl2溶液)加入到反應液中，室溫下攪拌所得混合液10分鐘。然後用乙酸乙酯稀釋混合液，用水洗。分離有機層後，用乙酸乙酯萃取水層兩次。然後合併有機層，真空濃縮。將粗混合液溶解於DMSO中，用水(0.1％ TFA)/乙腈(0.1％ TFA)通過製備型HPLC純化。合併純的組分，真空濃縮除去大部分乙腈。然後將碳酸鈉(15當量)加入到所得水溶液中，室溫下放置該混合液1小時，偶爾渦旋。然後用乙酸乙酯萃取該鹼性水溶液3次。合併有機層，硫酸鈉乾燥，過量通過棉塞，真空濃縮，得到游離鹼產物(h)。然後將所得固體溶解於HCl水溶液(1M；15當量)中，真空濃縮。將所得混合液溶解於水/乙腈1∶1的混合液中，凍幹得到純的雙HCl鹽產物((h)(3R，5S)-N-(3-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-基)-3，5-二甲基-N′-[(1S，2S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]哌嗪-1-羰亞醯氨酸醯胺。
合成結構IIIA、IIIB、IIIF和IIIG的化合物根據上述方法，分別用合適取代的吡啶、吡嗪或嘧啶苯甲酸代替步驟1中的4-硝基鄰氨基苯甲酸(b)，製備通式IIIA、IIIB、IIIF和IIIG的化合物。然後進行步驟2-6，得到最終產物。本領域技術人員將理解，吡啶還可被取代產生各種取代的化合物，其中，R4、R5和/或R6是任何本文所述的基團，例如但不限，氟，氯，烷基和烷芳基。
合成結構IIIC、IIID和IIIE的化合物根據上述方法，用合適的氟取代的4-硝基鄰氨基苯甲酸代替步驟1中的4-硝基鄰氨基苯甲酸(b)，製備結構IIIC、IIID和IIIE的化合物。然後可進行步驟2-6，得到最終產物。本領域技術人員將理解，可使用還具有其它取代基的氟取代4-硝基鄰氨基苯甲酸產生各種取代的化合物，其中，R4、R5和/或R6是任何本文所述的基團，例如但不限，氟，氯，烷基和烷芳基。
合成結構IC的化合物根據上述方法，用合適取代的5-硝基鄰氨基苯甲酸代替步驟1中的4-硝基鄰氨基苯甲酸(b)，製備結構IC的化合物。然後可進行步驟2-6，得到最終產物。本領域技術人員將理解，可使用還具有其它取代基的氟取代5-硝基鄰氨基苯甲酸產生各種取代的化合物，其中，R4、R5和/或R6是任何本文所述的基團，例如但不限，氟，氯，烷基和烷芳基。
實施例2合成7-{[1-((5S，3R)-3，5-二甲基哌嗪基)-2-((2S，3S，1R，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)(1Z)-2-氮雜乙烯基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮 步驟1合成(c)2-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-4-硝基-苯甲醯胺
在乾燥的圓底燒瓶中，加入2，4-二氯苯乙胺((a)1當量)、4-硝基鄰氨基苯甲酸((b)1當量)、HBTU(1.5當量)和無水THF((a)的濃度0.5M)。室溫下將混合液攪拌10小時。然後將反應液幹加載於矽膠上，用己烷/乙酸乙酯通過快速色譜法純化。合併純的組分，真空濃縮，得到純的固體產物((c)2-氨基-N-[2-(2，4-二氯-苯基)乙基]-4-硝基苯甲醯胺)。
步驟2合成(d)3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-7-硝基-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮 在0.3M如步驟1所述製備的(c)(2.5g，7.5mmol(c))的二噁烷溶液中，加入40mL 20％碳醯氯的甲苯溶液，再加入15mL三乙胺。室溫下攪拌1小時後，旋轉蒸發再用高真空除去溶劑。將殘留物溶解於乙酸乙酯中，用水洗3次。硫酸鈉乾燥後旋轉蒸發，得到超過90％產率的橘褐色固體((d)3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-7-硝基-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮)。
步驟3合成(e)7-氨基-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮 在如步驟2所述製備的(d)的MeOH溶液((d)的濃度0.25M)中，加入10％Pd/C(0.1當量)。混合液用隔膜密封，通入氮氣10分鐘。溶液中通入氫氣20分鐘。一旦LC/MS證實反應完全，反應液通入氮氣10分鐘。將混合液過濾通過硅藻土過濾器，真空濃縮，得到產物((e)7-氨基-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮。該產物無需進一步純化即可用於下一個反應。
步驟4合成(f)3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氫喹唑啉-7-異硫氰酸酯
在如步驟3所述製備的(e)(1當量)和NaHCO3(3當量)的丙酮混合液((e)的濃度0.1M)中，逐滴加入硫光氣(3當量)。室溫下將所得混合液攪拌3小時。一旦LC/MS證實反應完全，將反應液真空濃縮除去溶劑和過量的硫光氣。將混合液加入到乙酸乙酯中，用水洗。分離有機層後，再用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾通過棉塞，真空濃縮得到產物(f)3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氫喹唑啉-7-異硫氰酸酯。該粗產物無需進一步純化即可用於下一個反應中。
步驟5合成(g)7-({[((2S，3S，1R，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)氨基]硫代甲基}氨基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮
在如步驟4所述製備的(f)(1當量)的THF溶液((f)的濃度0.5M)中，加入(1S，2S，3S，5R)-(+)-異蒎莰基胺(1.5當量)。室溫下將反應液攪拌10小時。然後，粗產物混合液真空濃縮，溶解於二氯甲烷，用己烷/乙酸乙酯通過快速色譜法純化。合成純的組分，真空濃縮，得到純的產物((g)7-({[((2S，3S，1R，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)氨基]硫代甲基}氨基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮步驟6合成(h)7-{[1-((5S，3R)-3，5-二甲基哌嗪基)-2-((2S，3S，1R，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)(1Z)-2-氮雜乙烯基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮
圓底燒瓶中，在如步驟5所述製備的(g)(1當量)的無水THF溶液((g)的濃度0.1M)中，加入1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2當量)。反應液裝上冷凝器，加熱至80℃1小時。將所得溶液放置20分鐘冷卻至室溫。然後將順-2，6-二甲基哌嗪(2當量；0.5M的CH2Cl2溶液)加入到反應液中，室溫下攪拌所得混合液10分鐘。然後用乙酸乙酯稀釋混合液，用水洗。分離有機層後，用乙酸乙酯萃取水層兩次。然後合併有機層，真空濃縮。將粗混合液溶解於DMSO中，用水(0.1％ TFA)/乙腈(0.1％ TFA)通過製備型HPLC純化。合併純的組分，真空濃縮除去大部分乙腈。然後將氫氧化鈉(10當量)加入到所得水溶液中，室溫下放置該混合液1小時，不時渦旋。然後用乙酸乙酯萃取該鹼性水溶液3次。合併有機層，硫酸鈉乾燥，過量通過棉塞，真空濃縮，得到游離鹼產物(h)。然後將所得固體溶解於HCl水溶液(1M；15當量)中，真空濃縮。將所得混合液溶解於水/乙腈1∶1的混合液中，凍幹得到純的雙HCl鹽產物((h)7-{[1-((5S，3R)-3，5-二甲基哌嗪基)-2-((2S，3S，1R，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)(1Z)-2-氮雜乙烯基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1，3-二氫喹唑啉-2，4-二酮)。
合成結構IVA和IVB的化合物根據上述方法，用合適取代的吡啶代替步驟1b中的4-硝基鄰氨基苯甲酸(b)，製備通式IVA和IVB的化合物。然後進行合成過程1A，得到最終產物。吡啶還可被取代產生各種取代的化合物，其中，R4、R5和/或R6是任何本文所述的基團，例如但不限，氟，氯，烷基和烷芳基。
根據上述合成過程A的方法製備化合物。進行合成過程1A，得到最終產物。本領域技術人員將理解，可使用包括其它取代基的氟取代的4-硝基鄰氨基苯甲酸，製備各種取代化合物，其中，R4、R5和/或R6是任何本文所述的基團，例如但不限，氟，氯，烷基和烷芳基。
實施例3合成7-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮雜-2-(4，4-二氟環己基)乙烯基]氨基}-3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-3-氫喹唑啉-4-酮
步驟1合成(b)7-({[(4，4-二氟環己基)氨基]-硫代甲基}氨基)-3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-3-氫喹唑啉-4-酮 在如實施例1步驟4所述製備的(f)(1當量)的THF((a)的濃度0.5M)中，加入上述製備的4，4-二氟環己胺(1.5當量)。室溫下將反應液攪拌10小時。然後，粗產物真空濃縮，溶解於二氯甲烷，用己烷/乙酸乙酯通過快速色譜法純化。合併純的組分，真空濃縮，得到純的產物((b)7-({[(4，4-二氟環己基)氨基]-硫代甲基}氨基)-3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-3-氫喹唑啉-4-酮)。
步驟2合成(c)7-{11-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮雜-2-(4，4-二氟環己基)烯基}氨基}-3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-乙基]-3-氫喹唑啉-4-酮
圓底燒瓶中，在如步驟1所述製備的(b)(1當量)的無水THF溶液((b)的濃度0.1M)中，加入1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2當量)。反應裝上冷凝器，加熱至80℃1小時。將所得溶液放置冷卻至室溫20分鐘。然後將(S)-2-甲基哌嗪(2當量；0.5M的CH2Cl2溶液)加入到反應液中，所得混合液室溫下攪拌10分鐘。然後用乙酸乙酯稀釋反應液，用水洗。分離有機層後，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，真空濃縮。將粗產物溶解於DMSO，用水(0.1％ TFA)/乙腈(0.1％ TFA)通過製備型HPLC純化。合併純的組分，真空濃縮除去大部分乙腈。然後將碳酸鈉(15當量)加入到所得水溶液中，混合液室溫下放置，偶爾渦旋。然後用乙酸乙酯萃取該鹼性水溶液3次。合併有機層，硫酸鈉乾燥，過量通過棉塞，真空濃縮，得到游離鹼產物(c)。然後將所得固體溶解於HCl水溶液(1M；15當量)中，真空濃縮。將所得混合液溶解於水/乙腈1∶1的混合液中，凍幹得到純的雙HCl鹽產物((c)7-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮雜-2-(4，4-二氟環己基)乙烯基]氨基}-3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-乙基]-3-氫喹唑啉-4-酮)。
方法1合成3-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-硝基-2-(4-吡啶基)-3-氫喹唑啉-4-酮
室溫下攪拌吡啶4-羧酸的POCl3溶液約5分鐘。然後將0.9當量(2-氨基-4-硝基苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]羧醯胺加入到攪拌的溶液中。然後，室溫下在微波管中攪拌所得混合液約15分鐘後，將該微波管置於微波中加熱至165℃10分鐘。LC/MS指示反應的完全。蒸發POCl3，將殘留物溶解於CH2Cl2中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗。合併的有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮並在矽膠色譜上，用EtOAc的己烷溶液梯度洗脫。然後，根據方案1a所述的合成方法，將所得產物3-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-硝基-2-(4-吡啶基)-3-氫喹唑啉-4-酮轉化為實施例77。
方法2合成2-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮 使用EDCl介導的3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酸和甲胺(2M THF溶液)偶合，合成3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙醯胺。然後，將該醯胺加入到含POCl3的微波管中，將該混合液攪拌約3分鐘。在攪拌的溶液中加入約1當量的4-硝基鄰氨基苯甲酸。將該未密封管攪拌10分鐘，直到顏色從紅變黃。然後密封該管，165℃下在微波單元中反應600秒。用LC/MS檢測反應完全。然後在柱色譜上用EtOAc的己烷溶液洗脫，純化2-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮。根據上述合成方法，通過相應的硫脲(方案1a)，將2-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮轉化為實施例90。
方法3合成3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-甲基哌嗪基)-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮(B)和3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-2-[亞氨基(4-甲基哌嗪基)-甲基]-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮(C) A B CJ.Heterocyclic Chem.，35，659(1998)中首次合成了腈A。在過量的N-甲基哌嗪存在下，將腈A在微波中加熱至110℃600秒，LC/MS分析得到B和C。在矽膠柱色譜上，用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，分離B和C。化合物B首先從柱中流出。然後，根據本文所述合成過程，分別將化合物B和C轉化為實施例99和71。
方法4合成3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-7-硝基-2-(1，2，3，4-四唑-5-基)-3-氫喹唑啉-4-酮 將上述腈1(0.9g，2.4mmol)溶解於無水DMF(5mL)中。加入疊氮鈉(0.8g，12.2mmol)，將混合液在125℃下加熱1小時。將反應液冷卻，用水(25mL)稀釋，過濾。將收集的固體再溶解於THF/EtOAc 1∶1(25mL)中，用水(25mL)洗，MgSO4乾燥。過濾除去溶劑後得到650mg褐色固體。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)與所需產物的形成一致。根據本文所述合成過程，將該產物轉化為實施例78。
方法5合成3-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4-甲基哌嗪基)-甲基]-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮(3)步驟1合成2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙醯胺(1) 在4-氟苯乙胺(1.0當量)的無水THF溶液中，加入Hunig氏鹼(DIEA)(1當量)。然後在0℃下將該混合液攪拌3分鐘。接著，在7分鐘的時間內，用注射器加入氯乙醯氯(1.0當量)的THF溶液。室溫下將該反應液攪拌1小時後，將該反應混合液真空濃縮，用水終止反應，乙酸乙酯(3×)萃取，Na2SO4乾燥。真空濃縮後，得到上述化合物1，該化合物無需進一步純化即可使用。2.18分鐘時LC/MS＝M+H 216.1。
步驟2合成2-氯甲基-3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(2) 將化合物1(1.2當量)溶解於淨POCl3，並在N2下攪拌5分鐘。然後加入固體4-硝基鄰氨基苯甲酸(1.0當量)，室溫下將該混合液攪拌10分鐘直到顏色由黃變紅。接著，將該反應混合液在100℃下回流加熱2小時，真空除去POCl3(旋轉蒸發冷凝器中加入三乙胺)。所得粗產物用飽和的NaHCO3溶液中和，乙酸乙酯(3次)萃取，Na2SO4乾燥，真空濃縮。在幾個柱色譜上，用EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，進行粗品的純化。3.5分鐘時LC/MS＝M+H 3.62。
步驟3合成3-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4-甲基哌嗪基)-甲基]-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮
將2(1當量)和4-甲基哌嗪(3當量)的2mL NMP溶液加熱至80℃。攪拌18小時後，用乙酸乙酯稀釋該黑褐色溶液，並用水清洗2次。然後，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，真空濃縮，無需進一步純化用於下一步驟。然後，根據本文所述合成方法將化合物3轉化為實施例69。合成產生黑色的油，產物中可有少量NMP殘留。一些類似化合物的形成需要加入3當量的異丙基乙胺。採用相似的化學合成用於製備下表所列出的實施例67、70、72、74、75、79和81。
步驟3a合成2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-3-甲基-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮 將2，4-二氟苯酚(2.5當量)加入到2-(氯甲基)-3-甲基-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮(2a)的丙酮溶液中，回流8小時。然後，將該溶液冷卻至室溫，用飽和的碳酸氫鈉洗，用硫酸鈉乾燥並過濾，真空濃縮，得到一定量的2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-3-甲基-7-硝基-3-氫喹唑啉-4-酮。然後，根據本文所述的合成方法將化合物3a轉化為實施例88。採用相似的化學合成用於製備下表所列出的實施例68、89、92、93、94、95、96、97、98和100。
方法6合成3-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-7-硝基苯並[d]1，2，3-三嗪-4-酮
將苯甲醯胺(1)(3.42mmol)、水(40mL)和濃HCl(12mL)的混合液在冰浴上冷卻，逐滴加入NaNO2(3.6mmol)的水溶液(5mL)。將該化合物攪拌1小時，加入20mL 10N的NaOH。繼續攪拌1小時，將該反應液用AcOH中和，二氯甲烷萃取，MgSO4乾燥。在矽膠色譜(30％)EtOAc/己烷)上純化粗品，得到黃色固體。然後，根據本文所述合成方法將純化的化合物轉化為實施例102。
方法7合成6-氨基-2-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-2-氫異喹啉-1-酮步驟1 A B C將二羧酸A(1當量)加入到含有無水甲苯的燒瓶中，該燒瓶裝有回流冷凝器和迪安斯塔克裝置。將該混合液回流加熱，然後加入2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙胺B(1當量)。將該反應液回流保存過夜，然後旋轉蒸發除去甲苯。用乙酸乙酯/己烷快速色譜純化，得到C，產率30％。
步驟2 CD將醯亞胺(C)溶解於CH2Cl2中，冷卻至-78℃。加入3當量DIBAL(1M的CH2Cl2溶液)，-78℃下，將該反應液攪拌1小時，LC/MS指示反應完全，然後，將溶液用乙醚稀釋，加入10當量NaF和4當量水。然後，將該反應液攪拌1小時。將該反應液過濾通過Celie_，得到粗的吡啶酮胺(D)。然後，根據本文所述合成方法，將化合物D轉化為實施例103。使用相似的化學合成製備最後的表格所列出的實施例104。
如下所述，根據本文所述方法，或根據已知合成方法，從本領域技術人員已知的可商購的起始物質製備下表中的化合物。例如，實施例11是使用方案1a所述的方法與合適的氨基茚滿醇製備的。含有羥甲基取代的芳烷基的實施例14和18也可使用方案1a的一般方法與合適的氨基醇製備。N-氰基取代的哌嗪化合物實施例36由以下過程製備首先，單-Boc保護2，6-反二甲基哌嗪；第二，用溴化氰(2.5當量)和Hunig氏鹼(1.1當量)處理單-Boc保護的化合物；第三，矽膠純化所得腈哌嗪化合物；第四，去保護純化的化合物；第五，根據本文所述方法，所得純化的腈與反式二甲基哌嗪化合物反應，得到實施例36。如實施例73和76的化合物是根據方法2的合成過程，與合適的甲基丙烯酸的醯胺和醋酸反應製備的。
根據本文所述方法，通過二酮(其中R2是H)的烷基化，製備通式IB的化合物(其中R2是烷基)如實施例59(其中R2是甲基)。例如，根據如下所示的甲基化合成過程(60℃下，二酮與甲基碘和碳酸鉀(1∶2∶2)的DMF溶液反應，得到硝基化合物，再根據本文所述標準合成過程將該硝基化合物轉化為實施例59)，製備實施例59。
根據在上述合成過程、方法和實施例中描述的方法製備下表中的化合物。合成中的起始物質是本領域技術人員已知的，且可商購或根據已知方法製備得到。本領域已知各種胍化合物的合成。這些合成信息見於以下參考文獻中，所有參考文獻以其全部內容通過引用包括於此PCT出版物WO 02/18327；PCT出版物WO 03/099818；美國專利申請序列號09/945,384；美國專利申請序列號10/444,495；美國臨時專利申請序列號60/230,565；美國臨時專利申請序列號60/245,579；美國臨時專利申請序列號60/282,847；美國臨時專利申請序列號60/353,183；美國臨時專利申請序列號60/353,188；美國臨時專利申請序列號60/382,762；美國臨時專利申請序列號60/441,019；美國臨時專利申請序列號60/473,317；美國臨時專利申請序列號60/523,336；以及美國臨時專利申請序列號60/524,491。
實施例4-66的表








實施例67-101的表





實施例102-112的表

實施例113-215的表













實施例216-258的表




實施例259-343的表











實施例344-390的表







HPLC方法HPLC方法A半極性方法通過將3μL樣品載入SynergiMax-RP(50×2.0mm)色譜柱(4μm顆粒粒度)，實現本方法。用15％甲醇變到100％甲醇洗脫3.5分鐘，然後，用100％甲醇洗脫1分鐘。柱溫為50℃，流動相流速為1.5mL/分鐘。水含有0.1體積％的甲酸，甲醇含有0.075體積％的甲酸。在220至400nm進行DAD掃描。
HPLC方法B半極性方法通過將3μL樣品載入SynergiMax-RP(50×2.0mm)色譜柱(4μm顆粒粒度)，實現本方法。用15％甲醇變到100％甲醇洗脫5分鐘，然後，用100％甲醇洗脫1分鐘。柱子為室溫，流動相流速為1mL/分鐘。水含有0.1體積％的甲酸，甲醇含有0.075體積％的甲酸。在220至400nm進行DAD掃描。
HPLC方法C極性方法通過將3μL樣品載入SynergiMax-RP(50×2.0mm)色譜柱(4μm顆粒粒度)，實現本方法。用2％甲醇變到100％甲醇洗脫5分鐘，然後，用100％甲醇洗脫1分鐘。柱子為室溫，流動相流速為1mL/分鐘。水含有0.1體積％的甲酸，甲醇含有0.075體積％的甲酸。在220至400nm進行DAD掃描。
HPLC方法D極性方法通過將3μL樣品載入SynergiMax-RP(50×2.0mm)色譜柱(4μm顆粒粒度)，實現本方法。用2％甲醇變到100％甲醇洗脫3.5分鐘，然後，用100％甲醇洗脫0.5分鐘。柱子為室溫，流動相流速為1.5mL/分鐘。水含有0.1體積％的甲酸，甲醇含有0.075體積％的甲酸。在220至400nm進行DAD掃描。
HPLC方法E極性方法通過將3μL樣品載入SynergiMax-RP(50×2.0mm)色譜柱(4μm顆粒粒度)，實現本方法。用2％甲醇變到100％甲醇洗脫5分鐘，然後，用100％甲醇洗脫1分鐘。柱子為室溫，流動相流速為0.8mL/分鐘。水含有0.1體積％的甲酸，甲醇含有0.075體積％的甲酸。在220至400nm進行DAD掃描。
HPLC方法F標準方法通過將3μL樣品載入SynergiMax-RP(50×2.0mm)色譜柱(4μm顆粒粒度)，實現本方法。用10％甲醇變到100％甲醇洗脫3分鐘，然後，用100％甲醇洗脫1分鐘。柱子為室溫，流動相流速為2.0mL/分鐘。水含有0.1體積％的甲酸，甲醇含有0.075體積％的甲酸。在220至400nm進行DAD掃描。
通過用試驗化合物處理表達MC4-R的細胞，溶解細胞，用Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMP閃爍迫近分析法(SPA)試劑盒測定細胞內cAMP濃度，確定試驗化合物的EC50值。也可使用以下Goetz等報導的方法確定試驗化合物的EC50值，該方法以其全部內容和所有目的通過引用包括在此。Goetz，A.G；Andrews J.L；Littleton，T.R.；Ignar，D.M.用報告基因高通量篩選分析方法的發展(DEVELOPMENT OF A FACILE METHOD FOR HIGH THROUGHPUTSCREENING WITH REPORTER GENE ASSAYS)J.Biomolec.Screening，5，第377-384頁(2000)。CHO-6xCRE-luc+報告細胞系表達人MC1R、MC3R、MC4R和MC5R(GenBank編號X65634、L06155、S77415和U08353)，在T225培養瓶中，CHO宿主報告基因細胞系在完全培養基中繁殖。試驗前48小時，用2mL 0.05％胰酶收集細胞，完全培養基清洗，並以4000細胞/孔濃度接種於完全培養基中。試驗前16小時，除去細胞中的培養基，加入90μL/孔不含血清的DMEM/F12。試驗時，加入10μL激動劑，將培養板置於細胞培養箱中37℃孵育4。吸棄培養基後，加入50μL含1mM CaCl2和1mM MgCl2LucLiteTM和dPBS 1∶1的混合液。然後，將培養板密封，室溫下黑暗環境中放置10分鐘後，用TopCountTM微孔板閃爍計數器(Packard)，計數時間3秒/孔，定量螢光素酶的活性。NDP-aMSH的濃度-反應曲線表示為每個受體亞型的NDP-aMSH對照中的激活百分數。對照值是用1×10-7MNDP-aMSH處理的細胞復孔的平均值。
根據上述分析方法合成並試驗上述化合物。所有實施例的-log EC50值都約大於3。所以，優選所有示例化合物，優選為一組。這些化合物的命名採用得自Advanced Chemistry Development，Inc的ACD命名法5.07版軟體(2001年11月14日)和得自Cheminnovation Software，Inc的Chemlnnovation NamExpert+NomenciatorTMbrand軟體。一些起始物質的命名使用了標準IUPAC命名法。實施例化合物是示例性的，不應理解為以任何方式限制本發明。
MC4-R激動劑對能量攝取、體重、高胰島素血症和血糖水平影響的體內試驗進行體內試驗觀察MCR-4激動劑對能量攝取、體重、高胰島素血症和血糖水平的影響。用患有早期肥胖、胰島素耐受和由於苗條蛋白缺乏所導致的糖尿病的9-10周齡ob/ob雄性小鼠進行研究。研究前在裝置中飼養小鼠1周並單獨飼養。總是平行地進行載體處理(對照)和藥物處理小鼠研究。在多天研究中，檢測小鼠(每組8-15隻)體重，禁食葡萄糖、胰島素、血脂水平和能量消耗作為基線，然後，每天2次注射(早上9點和晚上5點)3mg/kg本發明MC4-R激動劑4周。每天測定體重以及食物和水的攝取。每周一次，過夜禁食動物，以測定葡萄糖、胰島素和脂質的禁食水平，直到研究結束。研究結束時，測定密閉籠子中飼養小鼠的能量消耗(靜息代謝速率，即O2消耗和CO2產生)。採用Oxymax系統(柱裝置)測定O2消耗和CO2產生。研究結束時，對過夜禁食小鼠進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT-糖尿病和葡萄糖耐量的常規試驗)。採用葡萄糖檢測儀(Lifescan銷售的Onetouch)測定血糖和口服葡萄糖耐量。用未酯化游離脂肪酸酶試驗(Waco Chemicals)測定游離脂肪酸。用免疫試驗(Alpco)測定血清胰島素水平。
結果在整個4周研究中，通過測定克/小鼠/天，確定本發明化合物對食物攝取的影響。每天早晨測定食物。累積食物攝取以研究中小鼠消耗的克數總量表示。在本發明IP化合物處理的小鼠中，食物攝取顯著減少。
在整個4周研究中，通過測定克/小鼠，確定本發明化合物對體重的影響。每天早晨測定小鼠體重。在本發明IP化合物處理的小鼠中，體重顯著降低。
通過測定以葡萄糖的毫克數/血立方分米表示的血糖水平，確定本發明化合物對血糖水平的影響。過夜禁食小鼠，狄爾泰測定葡萄糖水平。載體處理的小鼠血糖升高，與該小鼠品系中糖尿病快速進程相一致，而藥物處理的小鼠糖尿病進程大大減緩。本發明化合物IP處理的小鼠禁食葡萄糖水平顯著降低。
在過夜禁食小鼠中，通過測定血糖，確定本發明化合物對口服葡萄糖耐量試驗中(OGTT)葡萄糖水平的影響。血糖以葡萄糖的毫克數/血立方分米表示。第二天測定葡萄糖水平。類似於進餐，口服葡萄糖可快速增加血糖水平，對此外源性葡萄糖的反應可知身體調節葡萄糖穩態的程度。載體處理的小鼠顯示與其糖尿病狀態一致的葡萄糖反應增加，而藥物處理的小鼠葡萄糖處理大大改善。
通過測定FFA的毫摩爾數/升血清，確定本發明化合物對游離脂肪酸(FFA)水平的影響。過夜禁食小鼠，第二天測定游離脂肪酸水平。在整個研究中，載體處理的小鼠顯示與其肥胖狀態一致的FFA水平升高，而藥物處理的小鼠糖尿病顯著降低。
在過夜禁食ob/ob小鼠中，通過測定單次IP劑量1和3mg/kg一小時後的血清胰島素水平，確定本發明化合物對血清胰島素水平的影響。血清胰島素水平用胰島素的納克數/血清的毫升數表示。藥物處理的小鼠相對於載體處理的小鼠顯示劑量依賴性的血清胰島素水平降低。
確定t1/2、Cmax、FI、生物利用度、Cl、Vss和夜間效力進行體內試驗觀察通式IA、IB、IIA和IIIB的化合物在受試動物中的影響。在這些研究中，採用雄性CD-1小鼠，開始時體重20克。口服強行給予小鼠30mg/kg化合物的HPMC/吐溫溶液或混懸液。給藥後1、2、4、8和24小時，收集血漿、腦和肝的樣本。每個時間點用一隻小鼠。這樣，每個受試藥物共使用5隻小鼠。CO2處死小鼠，進行樣本採集。心臟穿刺採集血樣並保存於乾冰上。採血後立即採集腦和肝的樣本並保存於乾冰上。通過組織濃度-時間曲線後段的log-線性回歸的斜率的絕對值，估計終點速率常數κ，計算組織的半衰期(t1/2)。組織半衰期t1/2為ln(2)/κ。
這些研究採用6-9周齡的雄性C57BL/6J小鼠。試驗前單獨飼養小鼠至少5天。雙盲循環開始前2或1小時，從籠子的頂部將食物拿走。雙盲循環開始前2小時，口服強行給予小鼠本發明化合物(HPMC/吐溫作為載體)或載體。雙盲循環開始前不久，每隻小鼠給予預先稱重的食物。給予食物後16和24小時稱重食物，得到累積食物攝取值。然後，用CO2處死小鼠，然後進行頸脫位。
下表列出了化合物口服後血漿、腦、腎和肝的t1/2。
喹唑酮化合物(PO)的組織半衰期數據
本文所提及的所有引用的參考以其全部內容和所有目的包括於此。
需要理解的是，本發明並不局限於本文所提及的用於示例的實施例，而且包括以下權利要求書範圍內的所有形式。
權利要求
1.通式IA、IB或IC的化合物 其中，Z1選自CR4或N；Z2選自CR5或N；Z3選自CR6或N；R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R2選自H、或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、烷基羰基或芳基羰基；R3選自H、或取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、或取代或未取代的烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、雜環基氨基、雜芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基或雜環芳基氨基羰基；W是通式IIA的基團； R1』選自H、或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環基烷基；R2』選自H、或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環基烷基；其中，R1』和R2』中至少一個是取代或未取代的雜環基烷基；R3』選自H、或取代或未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或環烷基烷基；R4』選自H、或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜芳基烷基；和其前藥，其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其水合物，或其溶劑化物。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R1』或R2』中的一個是取代或未取代的吡咯烷基烷基。
3.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，R1』或R2』中的一個是取代或未取代的吡咯烷基甲基或是取代或未取代的吡咯烷基乙基。
4.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R3是H。
5.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，Z1是CR4基團，Z2是CR5基團，Z3是CR6基團。
6.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R3』選自取代或未取代的環烷基、多環環烷基、鏈烯基、烷基或芳基。
7.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R1是2，4-二取代的苯基乙基。
8.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基或(苯基)(羥甲基)乙基。
9.一種包含如權利要求1-8中任一項所述的化合物與藥學上可接受的載體的組合物。
10.通式IA、IB或IC的化合物 其中，Z1選自CR4或N；Z2選自CR5或N；Z3選自CR6或N；R1選自取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R2選自H、或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、烷基羰基或芳基羰基；R3選自H、取代或未取代的芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基或烷基；R4、R5和R6獨立地選自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2，取代和未取代的烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、雜環基氨基、雜芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基或雜環芳基氨基羰基；W是通式IIA或IIB的基團； 其中，R1』和R2』，與它們所所共同結合的氮一起，結合形成被至少一個選自以下的基團取代的雜環取代和未取代的芳烷基、-C(＝O)-烷基、-烷基-C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-O-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)2、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基、雜環基烷基或烷硫基烷基；R3』選自H、取代和未取代的芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或環烷基烷基；R4』選自H、取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜芳基烷基；以及其前藥，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體、其互變異構體、其水合物，或其溶劑化物。
11.如權利要求10所述的化合物，其特徵在於，R1』和R2』與它們所結合的氮一起形成的所述雜環是取代的哌嗪。
12.如權利要求11所述的化合物，其特徵在於，所述哌嗪被選自以下的基團取代苯基烷基、取代或未取代的苯基、-烷基-SCH3、吲哚基烷基、嗎啉基烷基、吡啶基烷基、哌啶基或四氫呋喃基烷基。
13.如權利要求10所述的化合物，其特徵在於，R1』和R2』與它們所結合的氮一起形成的所述雜環是取代的哌啶。
14.如權利要求13所述的化合物，其特徵在於，所述哌啶被選自以下的基團取代苯基烷基、取代或未取代的苯基、-烷基-SCH3、吲哚基烷基、嗎啉基烷基、吡啶基、或哌啶基或四氫呋喃基烷基。
15.如權利要求10所述的化合物，其特徵在於，R3是H。
16.如權利要求10所述的化合物，其特徵在於，Z1是CR4基團，Z2是CR5基團，Z3是CR6基團。
17.如權利要求10所述的化合物，其特徵在於，R3』選自取代或未取代的環烷基、多環環烷基、鏈烯基、烷基或芳基。
18.如權利要求10所述的化合物，其特徵在於，R1是2，4-二取代的苯基乙基。
19.如權利要求10所述的化合物，其特徵在於，R1選自苯基乙基、2，4-二氯代苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-苯氧基苯基乙基、4-溴代苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-氯代苯基乙基、4-乙基苯基乙基、環己烯基乙基、2-甲氧基苯基乙基、2-氯代苯基乙基、2-氟代苯基乙基、3-甲氧基苯基乙基、3-氟代苯基乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羥基苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基乙基、2-氯-4-碘代苯基乙基、2-氟-4-甲基苯基乙基、2-氟-4-氯代苯基乙基、2-氟-4-溴代苯基乙基、2-氟-4-甲氧基苯基乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯基乙基、2，4-二氟代苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，4-二甲氧基苯基乙基、(2-吡啶基)乙基、(3-吡啶基)乙基、(4-吡啶基)乙基、(吡啶基)(羥甲基)乙基或(苯基)(羥甲基)乙基。
20.一種包含如權利要求10-19中任一項所述的化合物與藥學上可接受的載體的組合物。
21.一種治療MC4-R介導的疾病的方法，包括給予需要這種治療的對象如權利要求1-8中任一項所述的化合物。
22.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述疾病是肥胖或II型糖尿病。
23.一種治療MC4-R介導的疾病的方法，包括給予需要這種治療的對象如權利要求10-19中任一項所述的化合物。
24.如權利要求23所述的方法，其特徵在於，所述疾病是肥胖或II型糖尿病。
25.如權利要求1-8中任一項所述的化合物在製備用於治療MC4-R介導的疾病的藥物中的應用。
26.如權利要求25所述的應用，其特徵在於，所述MC4-R介導的疾病是肥胖或II型糖尿病。
27.如權利要求10-19中任一項所述的化合物在製備用於治療MC4-R介導的疾病的藥物中的應用。
28.如權利要求27所述的應用，其特徵在於，所述MC4-R介導的疾病是肥胖或II型糖尿病。
全文摘要
提供了多種小分子、含胍、能作為MC4－R激動劑起效的分子。該化合物給予受試對象，用於治療MC4－R介導的疾病。該化合物具有通式IA、IB和IC的結構，其中，取代基的值如說明書所定義。
文檔編號C07D239/91GK1829517SQ200480013951
公開日2006年9月6日 申請日期2004年5月21日 優先權日2003年5月23日
發明者R·S·博伊斯, N·奧裡科切爾, D·褚, A·史密斯, C·R·康利, B·D·湯普森, J·德阿瑪斯康茨, D·L·慕索, K·K·巴維安, S·A·湯姆森, W·R·斯溫, K·S·杜, B·A·肖代, J·D·斯皮克, M·J·畢肖普 申請人:希龍公司, 葛來素史密斯克萊恩公司