噁唑酮衍生分子的單元設計和合成的製作方法

2023-10-19 13:21:37

專利名稱：噁唑酮衍生分子的單元設計和合成的製作方法
技術領域：
本發明涉及生化和生物藥劑和包括配製材料如纖維、珠、膜和凝膠在內的新材料的附合邏輯的改進。具體地說，本發明涉及由噁唑酮(吖內酯)和相關結構衍生的分子單元的研究，以及這些單元在簡單的和複雜的分子、聚合物和具有剪裁特性的組合材料裝配中的用途;這裡所述的特性是能被事先計劃的並通過各個構建單元的作用而確定的。本發明的分子單元優選為手徵性的，並能用於合成新化合物和能識別生物受體、酶、遺傳物和其它手徵性分子的組合材料，並因此而在生物藥劑、分離和材料科學領域中受到極大的關注。
新分子的發現傳統地集中在兩個主要的領域中，生物活性分子，用作治療威脅生命的疾病的藥物，和新材料，它被用在商業中，尤其是高技術中。在該兩個領域中，用於發現新分子的策略都含兩個基本的工作(ⅰ)一種通過化學合成製備的或者是從天然產物中分離的分子的候選者的多或少的隨機的選擇，和(ⅱ)對分子候選者的性質或感興趣的特性的試驗。這種發現周期是無限地重複的直到找出具有所需特性的分子。在大多數情況下，選擇用於試驗的分子類型屬於相當窄的定義的化學分類。例如，新肽激素的發現必須包含肽的工作;新治療甾體的發現必須包含甾體核的工作;用於計算機晶片或元件的構件的新表面材料的發現必須包含無機材料的工作等。因此，新功能分子的發現，特別是在自然界和流行地依靠偶然的運氣，一直是極其耗時、費力、無法預言的和高代價的事業。
用於發現新分子的策略和戰術簡要描述如下。重點是在生物學上感興趣的分子;然而，在生物活性分子的發現中所遇到的技術問題概括地說也說明了在發現能用作高技術新材料中所遇到的問題。而且，正如下面所討論的，這些問題也說明了在研製用於高技術材料的進展中所遇到的問題。
2、1.藥物設計現代生物活性理論闡明生物活性及其生理狀況是分子識別活動的結果。例如，核苷酸能形成互補鹼基對使得互補鹼基對使得互補單鏈分子雜交而產生顯示包含基因表達調節作用的雙或三股螺旋結構。在另一個例子中，一個生物活性分子(指作為一個配體)與另一個分子(通常為一個作為配體受體的大分子，如，一個受體或一種酶)結合，並且這種結合激發一連串的分子活動，最終引起一種生理狀況，如，正常細胞生長和分化、異常細胞生長導致致癌、調節血壓、神經衝動產生和傳播等。配體和配體受體間的結合是幾何特性的和非常特異的，包括合適的三位結構安排和化學相互作用。
2、1.1核苷酸的設計和合成近來基因治療和基因表達的控制的興趣已集中在設計能用於通過反意的、核糖酶或三股螺旋機理來阻斷或抑制基因表達的合成的寡聚核苷酸上。到現在為止，已描述了天然靶DNA或RNA分子的序列並使用經典的方法來合成相當於所期望的靶序列的互補物的低聚核苷酸(參見，S.Crooke，The FASEB Journal.Vol.7，Apr 1993，P.533並在此作為引用文獻)。設計在體內使用的更穩定形式的這類低聚核苷酸的嘗試通常包含將各種基團，如，滷素、疊氮基、硝基、甲基、酮基等連結到核糖或脫氧核糖亞單位的各個位置上(參見，The Organic Chemistry of Nucleic Acids，Y.Mizuno，Elsevier Science Publishers BV，Amsterdam，The Netherlands，1987)。
2、1.2糖肽作為近來生物碳水化合物化學發展的結果，碳水化合物更趨向於被視作生命體的成分，它具有極複雜的結構，需要編碼大量的使生命過程和諧結合起來所需的信息，如，細胞識別、免疫性、胚胎發育、癌起源和細胞死亡。因此，鑑於兩個天然存在的胺基酸可以用於天然地轉達2個基本分子信號(即通過兩個可能的二肽結構的形成，並且4個不同的核苷酸轉達24個分子信號，兩個不同的單糖亞單位能產生11個獨特的雙糖，並且4個不相似的單糖能產生高達35，560個獨特的四聚體，在特定的生理體系中，它們各自都能夠具有作為基本的謹慎的分子信號的功能。
神經節苷脂是多面性和生物能利用糖結構的效應的例子。這些分子是糖脂(糖-類脂複合物)並能夠使其本身置於細胞壁的具有重要意義的位置上他們的類脂成分能使他們固定在細胞壁的疏水的內部，將他們的親水成分置於水性的細胞外環境中。因此，神經節苷脂(象許多其它糖一樣)已被選擇起細胞衛士的作用他們被包含在細菌毒素的失活中和接觸抑制中，後者是複雜的並由於正常細胞抑制鄰近細胞的生長很難理解的過程，它是大多數腫瘤細胞所失去的特性。神經節苷脂GM(一種由霍亂生物分泌的毒素的強力抑制劑，以一種分支的複雜的五聚物的結構為特徵)的結構顯示如下

對人類血型抗原(A、B和O血類)起作用的糖蛋白(糖-蛋白複合物)的低聚糖成分顯示如下

包含在血紅細胞上屬於不相容血液類型的互補蛋白和糖蛋白的相互作用引起凝聚成群集的形式並且是人血轉輸失敗的原因。
許多其它生物過程和大分子由糖基化(即，與糖共價相連)來控制。因此，促紅細胞生成素的脫糖基導致激素的生物活性喪失;人促性腺激素的脫糖基增強受體結合而導致生物活性幾乎完全喪失(參見Rademacher et al.，Ann.Rev.Biochem 57，785(1988));組織血漿酶原激活因子(TPA)中三個位點的糖基化產生一個活性比已在兩個位點上糖基化的多肽高30%的糖多肽。
2、1.3模擬生物配體的設計和合成目前，能用於治療疾病藥劑的研究的常用策略包括生物受體、酶或相關大分子的配體結構的發現，來模擬這類配體並且或者提高(即，激動)或者抑制(即，拮抗)配體的活性。此類理想配體結構的發現傳統上是或者通過分子的隨機篩選(由化學合成產生或從天然產物中分離)，或者通過使用所謂「推理」的手段，包括引導物結構的鑑定(常為天然配體的結構)和經若干環結構的再設計和生物試驗來對其特性優化而進行的。由於大多數有用的藥物未通過「推理的」手段但通過隨機選擇化合物的篩選而發現，最近已出現了發現藥物的混合手段，它是基於將組合性化學用於構建隨機組合的化學結構巨庫而用於篩選特異的生物活性。(S.Brenner and R.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89∶5381)。
大多數已用在「推理的」藥物設計中的引導物結構是受體或酶的天然多肽配體。大多數多肽配體(特別是小的多肽配體)在生理液體中是相當不穩定的，這是由於在酸介質中或在肽酶存在下肽鍵趨向水解。因此，此類配體在藥物動力學意義上相對於非肽化合物來說顯然是差的，作為藥物也是不利的。小肽作為藥物的其他局限是其與配體受體的低親和性。這種現象與通過大的、摺疊多肽(如，蛋白質)能在低於毫微摩爾的範圍中與特異受體(如受體或酶)結合所證明的親和力形成鮮明的對照。為了將肽變為有效的藥物，必須將他們轉變為非肽的有機結構，即，肽的模擬物，它是結合緊密的，優選在毫微摩爾的範圍中，並能經受住與生物組織和生物液共存的化學和生化的苛刻條件。
儘管肽模擬設計技術有許多進展，但確實沒有全面解決將多肽配體轉變為肽模擬物的問題。現在，在特定的基礎上，研究了「推理的」肽模擬物的設計。採用多次再設計-合成-篩選循環，幾組有機化學家和藥理學家已將屬於某些生化類的肽配體轉變為特異的肽模擬物;然而，在大多數情況下，某一生化領域的結果，如，用酶底物作為引導的肽酶抑制劑的設計不能被轉變用於另一領域，如，用激酶底物作為引導的酪氨酸激酶抑制劑的設計。
在許多情況下，使用「推理的」手段由肽結構引導所得的肽模擬物包含非天然α-胺基酸。這些模擬物中許多顯示一些天然肽(也包含α-胺基酸)的不好的特性並因此而不適宜作為藥物使用。最近，已描述了在用非肽骨架(Scaffold)，如甾體或糖結構，將特異的受體結合基團固定在確定的幾何關係中的基礎研究(如參見Hirschmann，R.et al.，1992 J.Am.Chem.Soc.，114∶9699-9701;Hirschmann，R.et al.，1992J.Am.Chem.Soc.，114∶9217-9218);然而，該手段的成功仍需觀察。
在加速引導物結構的鑑定和通過篩選隨機選出的化合物中鑑定有用藥物候選者的試驗中，研究已發展成為自動方法而產生肽和某些類型的肽模擬物(稱為「類肽」)的大組合庫，用於篩選所需要的生物活性。例如，H.M.Geysen，(1984 Proc.Natl.Acad.Sci.USA81∶3998)的方法採用了改良的Merrifield肽合成，其中被合成的肽的C-末端殘基被連接到形如聚乙烯釘的固體載體顆粒上;將這些釘按順序進行分別地或共同地處理從而引入形成所需肽的附加胺基酸殘基。然後在不從該釘上脫離情況下來篩選該肽活性。Houghton，(1985，Proc.Natl.Acad.Sci USA 82∶5131;和美國專利第4，631，211)使用了含有與固體載體結合的C-末端胺基酸的單一的聚乙烯袋(「茶袋」)。採用固相合成技術，將他們與必須胺基酸混合併偶聯。然後將產生的肽回收並分別進行試驗。Fodor等，(1991，Science251∶767)描述了在矽片上光直射的、空間可編址的平行的肽合成來產生大批的可編址的(addressable)肽，該肽能直接進行與生物靶結合的試驗。這些工作者們也研究了在噬菌體表面表達巨肽庫的重組DNA/基因工程方法(Cwirla et al.，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87∶6378)在另外一種組合手段中，V.D.Huebner和D.V.Santi(美國專利第5，182，366號)使用了功能化的分為幾份的，均用所需胺基酸醯化的聚苯乙烯珠;用固相肽合成技術，將該珠各部分混合在一起，然後分成幾份，每份都用產生二肽的第二必需胺基酸再一次醯化。通過使用這種合成方案，以均勻數量產生按指數增加的數值的肽，然後分別篩選出有用的生物活性。
Zuekerman等，(1992，Int.J.Peptide Protein Res.91∶1)也已研究了合成肽庫的類似方法並將這些方法用於單元合成化學的自動化來產生N-烷基甘氨酸肽衍生物(稱為「類肽」)庫，篩選抗各種生物化學靶的活性。(也見，Symon et al.，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89∶9367)。最近已描述了編碼的組合性化學合成法(S.Brenner and R.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89∶5381)。
最近，在另一個設計治療活性模擬配體的策略中，許多工作已集中在具有與核酸結合性質的分子的構建和應用上。不管他們是否是直接的華生-克裡克型「反意」核苷酸模擬物、Hoogstein型粘合劑或小槽粘結化合物(如由Dervan和其合作者倡導的那些化合物)，這些材料均已採用了天然存在的磷酸糖主鏈的各種衍生物和變體。聚醯胺主鏈也已被用來運載鹼補體。在用這些系統在體外觀察到結合和所需功能時，他們已具有了用於體內對劣種基因或其內在的RNA雜化作用的設計障礙。這些聚醯胺系統兩個主要的障礙是(a)對易於蛋白水解開裂的醯胺鍵的持續依賴性，和(b)作為一組或甚至單一化合物的無能顯示高度的膜滲透性。
然而，在該研究過程中，關於1.)對合成骨架以一種與天然核酸緊緊結合方式支持一系列天然或設計的鹼的能力的觀察;2.)對於設計或天然存在的除鳥苷、胞嘧啶、胸苷、腎上腺素或尿苷之外的核苷酸鹼高效地與另一天然鹼或核苷酸氫鍵鍵合(雜化)的要求，已積累了大量的知識。其中這些天然核苷酸模擬物為焦土黴素(1)和假尿苷(2)和合成的化合物(3)和(4)
已經證明，如果如本文所顯示的從有效的骨架5-溴尿嘧啶二種互變異構體表明特點，這些非天然或修飾的鹼能顯示有效的雜化性，能與腎上腺素或鳥嘌呤結合。
任何「反意」或「基因治療」的首要目的是通過非常緊密的、特異的雜化作用消除庫中的(archival)劣種信息(deliterious DNA)或信號信息(相應的RNA)。
如前所述，有大量途經可使「反意」劑產生代謝變化或徹底被壞，並作為這些已知障礙的結果，化學家們已尋找另外的主鏈，可使他們的化合物(a)免於免疫和代謝作用途經的降解應答，和(b)運送細胞和核膜到可產生雜化作用的部位。
除引物結構之外，發現優選的「推理」藥物的非常有用的信息來源是生物配體接受器的結構，配體接受器常與模擬計算的分子一起用於模擬配體與其接受器結合的方式;結合方式的信息在優選引物結構的結合特性中是有用的。然而，查明配體接受器的結構、或者優選地查明具有高親和力配體的接受器複合物的結構，要求接受器或複合物的分離物呈純的結晶狀態，然後進行X-射線結晶學分析。生物受體、酶及其多肽底物的分離和純化是耗時、費力和昂貴的。在這個生物化學的重要領域中的成功依賴於高級分離技術的有效利用。
結晶作為一種分離技術是有價值的但在大多數情況下，尤其是在包括了從複雜的生物環境中分離生物分子的情況下，成功的分離方法是色譜法。色譜分離法是當混合物在活化的天然合成或半合成的表面上移動時混合物成分的可逆的不同的結合的結果;在移動的混合物中緊密結合的成分留在表面，最後導致全部分離。
用於分離底物或載體的改進包括在產生配製材料如珠、凝膠或膜的各種條件下單體分子的聚合交聯，或者各種商業上可購得的配製材料如磺化聚苯乙烯珠化學改良來產生所需的新材料。在多數情況下，現有技術載體材料已被發展為完成特異分離或類型分離並因此限制了實用性。這些材料中有許多是與生物大分子不相容的，如，常用於進行高壓液相色譜的反相二氧化矽能使疏水蛋白質和其它多肽變性。而且，許多載體是在與敏感的生物分子不相容的條件下使用的，如蛋白質、酶、糖蛋白等，他們是容易變性的並對極端的PH是敏感的。用這些載體進行分離的其它困難是分離結果常依賴於載體批號，即他們是不可重現的。
最近，各種塗布和複合材料已被用於將商業上可購得的組合材料改良為改善特點的顆粒;然而，該手段的成功仍需觀察。
假如色譜載體是用與複雜混合物的一種成分特異結合的分子裝配的，那種成分將被從混合物中分離並可通過改變實驗條件(如，緩衝劑、嚴緊性等)隨後釋放出來。這種類型的分離方法被恰當地稱為「親和性色譜」並仍是極為有效的和廣為使用的分離技術。它必定比傳統的色譜技術(如二氧化矽、氧化鋁色譜)有更多的選擇性，為了達到最大的分離效果而使用的長鏈烴、多糖塗布的二氧化矽或氧化鋁和其它類型的珠或凝膠需要在對生物分子有破壞性的條件下使用，如，包含高壓、有機溶劑和其它變性劑的條件下使用。
發展更有效的分離技術顯然依賴於材料科學領域方面的突破，具體地說，是在這樣的材料的設計和構建方面的突破該材料在類似生理介質中所發現的實驗條件下具有識別特異分子形狀的能力，即，這些實驗條件必須包含一種其溫度和PH與生理水平接近的水性介質並且不含有已知使生物分子破壞或變性的試劑。這些「聰明」材料的構建常包含通過品種繁多的化學修飾將能特異識別其它分子的小分子引入現存的材料(如，表面、膜、凝膠、珠等)中;另外，通過聚合反應將能識別的分子轉變為單體並用於創造「聰明」材料。
2、2噁唑酮噁唑酮或吖內酯有如下通式的結構
其中A為功能性基團且n為0-3。含有一個五元環和在4位上的單一取代基的噁唑酮常作為暫時的中間體被遇到，這是由於在肽化學合成期間存在外消旋化的問題。原則上，一個噁唑酮可在4位上含有一個或兩個取代基。當這些取代基不同時，4位碳原子是不對稱的並得到兩個不能重疊的噁唑酮結構(吖內酯) 擁有一個4位取代基(也稱為5(4H)-噁唑酮)、由(手徵性的)天然胺基酸衍生物衍生的、包含活化醯氨基醯基的手徵性噁唑酮已經以純的、結晶狀態被製備和分離(Bodansky，M.;Klausner，Y.S.;Ondetti，M.A.in「Peptide Synthesis」，Second Editien，John Wiley Sons，New York，1976，P.14並在此作為引證供參考)。在關於與肽合成相關的嚴重外消旋問題的調查中，已研究了幾種噁唑酮的溫和的鹼催化的外消旋化(參見Kemp，D.S.in「The Peptides，Analysis，Synthsis，and Biology」，Vol.1，Gross，E. Meienhofer，J.editors，1979，P.315)。
在由氨基末端延伸肽鏈的情況下，當通過活化的肽基羧基的氨解來生產所需肽時，肽合成期間外消旋變得非常廣泛，如，以下Ⅰ-Ⅵ所顯示的(參見Atherton，E.;Sheppard，R.C.「Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical Approach」，IRL Press at Oxford Vniversity Press，1989，Pages 11 and 12)。描述這種外消旋的廣泛研究的機制包括活化的醯基衍生物(Ⅱ)轉變為噁唑酮(Ⅲ)然後經共振穩定的中間體(Ⅳ)使噁唑酮溫和地鹼催化外消旋化並氨解外消旋的噁唑酮(Ⅴ)產生外消旋的肽產物(Ⅵ)。

關於捕集噁唑酮Ⅲ(或其活化的醯基前體Ⅱ)而獲得氨解時很少或未遭受外消旋化的醯化劑，已進行了廣泛的研究，並在該領域的成功(如N-羥基苯並三唑的使用)已極大地促進了肽合成技術的進步(Kemp，D.S.in「The Peptides，Analysis，Synthesis，and Biology」，Vol.1，Gross，E. Meienhofer，J.editors，1979，P.315)。
因此，總的說來，處理肽合成中外消旋化問題的努力包括抑制或避免噁唑酮中間體的形成。
更進一步，具有4位氫取代基的某些乙烯基噁唑酮也能進行熱重排(23Tetrahedron 3363(1967))，它可用其它期望的轉變來幹擾，如麥可型加成。
本發明描述了一種構建新分子的新方法。該方法包括噁唑酮(吖內酯)衍生分子的結構單元的研究，它們含有合適的原子和功能基，可以是手徵性的並用於具有特定性質的分子單元的裝配。各單元對該裝配分子的所有特性起作用。本發明的噁唑酮衍生的結構單元可用於合成新的所需模擬天然配體的三維結構和功能的分子和/或與天然受體結合位點作用的分子。這種構建分子的邏輯方法可應用於所有類型分子的合成，包括但不局限於模擬肽、蛋白質、低聚核苷酸、碳水化合物、類脂、聚合物和組合材料科學中有用的材料。它類似於機器設備構建，該設備完成一種特別的運轉，其中每一組件完成一種特別的任務而為設備的整體運轉起一份作用。
本發明部分基於發現者的下列見解。(1)所有配體共享一個單一的通用的結構特徵他們由以精確和比較嚴格的幾何排列攜帶一些功能基團如醯胺，碳-碳或磷酸二酯鍵製成的支架組成。(2)配體和受體之間的結合方式也共有一種單一的通用的特徵他們都含有互補結構元件間的吸引作用，如電荷-和Pi型的相互作用，疏水和範德瓦耳斯力、氫鍵。(3)組合材料的連續體存在直徑從約100埃到1cm跨躍的因次範圍，包含了構建、幾何學、形態學和功能的各種材料，全部具有功能表面的共同特徵，使得生物活性分子或分子的混合物獲得該分子(或混合物中所需分子)和該表面之間的識別。和(4)噁唑酮衍生結構(到目前為止，把它認為是在肽合成期間形成的不希望的中間體)，如果預防或控制噁唑酮的外消旋化，就對於構建承擔適當功能基的主鏈或骨架(該功能基為模擬的所需的配體和/或與適當受體結合位點作用)，和對於正交地進行功能化骨架的各部分的合成是理想的結構單元。因此，本發明也部分基於對此類噁唑酮衍生物(未外消旋化)能被用作合成這種新分子的通用的結構單元的進一步認識。此外，噁唑酮衍生物可以各種方式用於上述所有的組合材料的連續體來產生新的能特異識別分子的材料。這些噁唑酮衍生物可以是手徵性純的並用於合成模擬一些生物活性分子的分子，包括但不局限於肽、蛋白質、低聚核苷酸、多聚核苷酸、碳水化合物和類脂，和作為新材料有用的各種其它聚合物和組合材料，包括但不局限於在柱色譜中有用的載體、催化劑、固相免疫測定劑、藥物釋放賦型劑、成膜劑和設計用於複雜混合物中各種成分選擇分離的「聰明」材料。
已有描述在各種分子結構單元的組合中使用噁唑酮衍生單元的研究實例。該分子構件包括在外消旋混合物的光解中有用的功能化的二氧化矽表面;抑制人彈性蛋白酶、蛋白激酶和HIV蛋白酶的肽模擬物;經自由基或含噁唑酮單位的縮合聚合形成的碳水化合物、低聚核苷酸和藥效基團的模擬物及聚合物。
根據本發明，感興趣的噁唑酮衍生分子具有所需的立體化學並(需要時)能獲得純的對映異構體。除單一分子實體合成之外，採用本文所描述的技術或者其在完成組合化學技術中公知的改進法，來合成噁唑酮衍生分子的庫也在本發明的範圍之中。而且，噁唑酮衍生的分子擁有改善的水解和酶學穩定性，並在生物活性材料情況下，轉運到體內的靶配體一接受器大分子中，而沒有引起任何嚴重的副作用。
按本發明，可容易地合成其中不對稱中心為一個4位二取代的碳的手徵噁唑酮，和合成的非手徵噁唑酮，並用作為能控制與各種其它分子反應而產生所設計的手徵性識別劑和共軛的分子單元。採用分步成連續方式的聚合反應，也可將這些手徵性噁唑酮連結在一起而產生規定的順序和立體化學的聚合生物配體模擬物。更進一步，按照本發明，4-二取代的手徵性噁唑酮在各種固體載體和生物大分子的不對稱功能化中和在生產各種具有有用特性的手徵性聚合物中是特別有用的。所有這些反應的產物在各種不同性質的化學和酶學環境中令人驚奇的穩定，並特別適於各種優良藥劑和高技術使用。
供使用時，噁唑酮前體的4位不需要是手徵性的，如，在某些聚合材料的構建中，用於結合兩個或多中藥學上有用的或(簡單地說)生物活性的配體等的連接劑的構建中噁唑酮的使用，對稱的或非手徵性的噁唑酮都在化學合成中使用。更進一步，如果噁唑酮衍生產物不需要以純的對映異構體狀態結合到噁唑酮前體的4-位上，可使用非對映異構體純的噁唑酮前體來進行合成。
本發明也教導了一種製備具有特定水溶性的聚合物的方法，包括如下步驟a)選擇具有下式的第一單體 其中R和R′是相同或不同的且選自那些顯示疏水性的有機組成部分;
b)選擇具有下式的第二單體 其中R和R′是相同或不同的並選自那些顯示親水性有機的組成部分;和c)將所述單體進行反應使得發展的聚合物鏈提供出有效量的各個單體直到產生具有所需水溶性的聚合物。本方法所述的疏水性有機組成部分可包括那些沒有羧基、氨基或酯功能性的。所述親水性部分也可包括那些具有羧基、氨基或酯功能性的。
本發明進一步指示了採用所述製備合成化合物的方法來生產模擬或互補生物活性化合物結構的化合物。例如，該方法可用於生產藥效基團、肽模擬物、核苷酸模擬物、碳水化合物模擬物和報導化合物。
本發明也進一步指製備組合庫的方法，它包括a)製備下式化合物;
n≥1;和b)用該化合物進行進一步反應而形成組合庫。
更進一步，本發明指示了從多種化合物中分離所需化合物的方法，該方法包括;a)製備具有下式的分離化合物 n≥1b)將所述分離化合物與多種化合物混合;和c)區分所述的輔助化合物和從所述多種化合物中分離化合物。能通過許多不同的途徑合成本發明的化合物。能用於製備給定的化合物的許多不同的合成方案在有機合成技術中是公知的。不同的途徑可包含多或少的昂貴試劑、較容易或較困難的分離或純化過程、簡單的或麻煩的配比和較高或較低的產量。熟煉的有機化學合成家熟知如何平衡合成策略所具有的特點。因此，本發明的化合物不受合成策略選擇的限制，並且能使用任何生產不述化合物的合成策略。
4、1手徵性取代的噁唑酮的合成手徵性4，4′-二取代的噁唑酮可採用那些本領域技術人員熟知的任何數目的常規醯化和環化技術由合適的N-醯基胺基酸來製得，如本發明的範圍打算包含前面提到的馬庫什屬的每一種。因此，例如，在權利要求中有一個數值的指定，能是一個整數，即m或n，本發明的範圍打算覆蓋由每一不同整數所代表的每一種。
當2位取代基能進行加成反應時，這些反應可以在保留4-位手徵性下進行而產生新的噁唑酮。加成到烯基噁唑酮上的麥可型反應表示如下
其中X＝S或NR且A′為一個功能基。
使用手徵性助劑進行立體選擇反應，可生產用於合成噁唑酮所需的手徵性胺基酸前體。此手徵性助劑的例子為如下顯示的(5)-(一)-1-二甲氧基甲基-2-甲氧基甲基吡咯烷(SMPD)(Liebig′s Ann.Chem，1668(1983))，
其中R2＝CH3，i-Bu或苄基;且R3＝CH3、CHF2、C2H5、n-Bu或苄基。第二個例子包括5H，10β-H噁唑並[3，2-C][1，3]苯並噁嗪-2(3H)，5-二酮(55 J.Qrg.Chem.5437(1990))，
其中R1＝苯基或i-Pr;且R2＝CH3、C2H5或CH2＝CH-CH2。
另外，採用通過常規反應合成的外消旋物上進行立體選擇的生化轉變，可獲得所需的手徵性胺基酸，正像下面所表示的包含商業上可購得的生物的情況(53.j.Qrg.Chem.1826(1988)) 其中R1＝i-Pr、i-Bu、苯基、苄基、對-甲氧基苄基或苯乙基;且R2＝CH3或C2H5。
通過4位烷基化由單取代噁唑酮如下轉變可製得4，4′-二取代噁唑酮的外消旋混合物(Synthesis Commun.，Sept.1984，at763;23 Tetrahedron Lett.4259(1982))
在現有技術公知的合適條件下採用色譜或手徵性載體;採用噁唑酮與手徵性酸的穩定鹽的分級結晶;或簡單地通過使外消旋的噁唑酮水解為胺基酸衍生物並用常規的分析技術拆解外消旋體可使噁唑酮的外消旋混合物拆開。
通過相應不飽和衍生物的還原可容易地製得多種4-單取代的吖內酯，其中的不飽和衍生物是由醛、酮或亞胺與噁唑酮以高產量縮合而得的而噁唑酮是由N-醯基甘氨酸形成的(49J.Org、Chem，2502(1984);418 Synthesis Communications(1984))。

採用立體特異的氫化催化劑可進行該氫化而產生對映異構體純的產物。隨後可將該產物進行立體選擇地烷基化來產生對映異構體的二取代的噁唑酮單元。以下給出的是合成對映異構體純的腺嘌呤衍生的核苷酸模擬的噁唑酮單元的一例子步驟1、羰基末端間隔(Spacer)的連結
因此，有許多能用於生產各種對映異構的、多功能化的噁唑酮的化學和生物化學的方法，噁唑酮的取代基可被製作為模仿天然多肽和低聚核苷酸(其模擬物和變體)和碳水化合物和藥效基團的變體和模擬物的任何理想形式的側鏈，或者能與靶系統產生所需的相互作用的任何能連結於主鏈或骨架的其它側鏈取代基。
4、2手徵性的識別「手徵性的識別」是各手徵性對映體與對映體純的手徵性靶或識別劑顯示不同的結合能的過程。該劑可被結合於一個表面來為色譜使用產生手徵性的固定相(CSP)或可用於與外消旋靶形成非對映的複合物。這些複合物具有不同的生物化學性質，使得用常規的單一方法(如分級結晶)即可分離。
對用CSP產生的識別過程來說，兩步是必需的;1)吸附和2)對映體間的能量差別。對映體和表面間的絕對結合能決定結合的鬆緊。複合物間能量的差別決定選擇性。將其表示在下圖中
對映體R和S類與CSP的相互作用能以「三個相互作用點」來想像。這並不表示需要三個實際的連接或相關的點，但確實非對映體複合物內的任何三種吸引或排斥相互作用構能用來區分(「識別」)這些對映體。吸引和/或排斥相互作用的多次組合大大增強了複合物間的區別(識別)，包括兩個手徵物之間的氫鍵、離子相互作用、偶極相互作用、疏水、pi-pi相互作用和空間相互作用。數目越多和這些相互作用類型越多樣化，所得複合物間能量差別就越大且每個相互作用的「識別」度越高。
將此圖解如下「三個相互作用點」
對一個對映體純的噁唑酮衍生物來說，能參與此「三個相互作用點」的可能的相互作用模式描述如下
4、3手徵性噁唑酮的合成轉變4、3、1與一個或兩個產生共軛的親核試劑反應如下表示的，手徵性噁唑酮可與各種產生手徵性分子的親核試劑 在以上結構中，Y代表氧、硫或氮原子。R1和R2相互不同且單獨表示下列之一包含碳環的烷基及其取代形式;芳基、芳烷基、烷芳基和其取代的或雜環的變體;R1和R2的優選形式為存在於天然多肽、低聚核苷酸(他們的變異體或模擬物)、碳水化合物、藥效基團(他們的變體或模擬物)的側鏈取代基，或任何其它能附著於主鏈或骨架而與靶系統產生所需相互作用的側鏈取代基。
上述開環反應可在有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺(DMF)中或在水中室溫或較高溫度下、在存在或不存在酸如羧酸、質子或路易斯酸、或鹼如叔胺或氫氧化物作為催化劑下進行。假如BYH結構含有可幹擾開環醯化的親核功能基，這些基團必須採用合適的正交保護策略以本領域中已知的保護基團來臨時地保護起來;如參見，Protective Groups in Organic Synthesis，2ed.，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley Sons，New York，N.Y.，1991。
所示的取代基A和B可為各種結構而且其物理或功能特性可以是不同，或相同的;他們也可以是手徵性的或對稱的。優選的A和B選自1)(AA)N形式的胺基酸衍生物，應包括，例如，天然和合成的胺基酸殘基(N＝1)，它包含所有天然存在的α胺基酸，特別是氨基丙酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨醯胺、穀氨酸、苷氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸;天然存在的二取代胺基酸，如氨基異丁酸和異纈氨酸等;各種合成的胺基酸殘基，包括α-二取代的變異體、具有α位烯取代的那些、天然產生側鏈的衍生物、變異體或模擬物;N-取代的甘氨酸殘基;已知功能性模擬胺基酸殘基的天然和合成的那些，如Statine、貝他定等。由以上所列的胺基酸構建的肽(N＝2-30)，如血管緊張素和它的一類生理學上重要的血管緊張素水解產物，以及由各種以上所列的所有天然和合成殘基的組合物和變換物製得的衍生物、變體和模擬物。多肽(N＝31-70)，如大內皮素(big endothelin)、pencreastatin、人生長激素釋放因子和人胰多肽。
蛋白質(N＞70)包括結構蛋白質如膠原蛋白、功能蛋白質如血紅蛋白、調節蛋白質如多巴胺和凝血酶受體。
2)(NUCL)N形式的核苷酸衍生物，包括天然和合成的核苷酸(N＝1)如腺苷、胸腺嘧啶、胍、尿苷、Cystosine、他們的衍生物和各種嘌呤環、糖環、磷酸鍵的變體和模擬物和他們的某些或全部的組合物。核苷酸探針(N＝2-25)和低聚核苷酸(N＞25)包括天然存在的核苷酸的所有各種可能的同和異合成的組合物和變換物、含有合成嘌呤或嘧啶類的衍生物和變體或他們的模擬物、各種糖環模擬物，和各種其它骨架類似物包括但不局限於磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、烷基磷酸三酯、氨基磺酸酯、3′-thioformacetal、亞甲基(甲基亞氨基)、3-N-氨基甲酸酯、嗎啉代氨基甲酸酯和肽核酸類似物。
3)(CH)n形式的碳水化合物衍生物，該名稱包括天然生理活性碳水化合物如包括相關的化合物如葡萄糖、半乳糖、唾液酸、β-D-葡糖基胺和野艽黴素(nojorimycin)(都是葡糖苷酶的抑制劑)，假糖，如已知為抑制肺炎桿菌生長的5α-Carba-2-D-吡喃半乳糖(n＝1)，合成的碳水化合物殘基和他們的衍生物(n＝1)和所有在自然界中發現的複雜的低聚變換物，包括高甘露糖低聚糖，已知的抗生素鏈黴素(n＞1)。
4)天然產生或合成的有機基本結構。該術語被定義為具有有生物活性的特異結構如具有酶的互補結構的有機分子，該術語包括藥效基團或其代謝物的藥物化合物的任何公知的基礎結構，包括β-內醯胺;如青黴素(已知抑制細菌細胞壁生物合成);用作抗抑鬱藥的二苯基氮雜草(已知與CNS受體結合)，多聚乙醯大環內酯，(已知與細菌核糖體結合)等。通常知道這些基本結構具有與配體接受器特異理想結合的特性。
5)報導的成分例如天然或合成染料或能使膠片放大的殘基，他們擁有可合成地加入噁唑酮結構或反應系統中的反應基團並可在對報導功能性基團沒有不利影響下通過該基團而被吸附。優選的反應基團為氨基、硫代、羥基、羧酸、羧酸酯(特別是甲酯)、醯基氯、異氰酸滷代烷基酯、芳基滷化物和環氧乙烷基團。
6)含有可聚合基團例如能進行縮合聚合或共聚的雙鍵或其它功能的有機組成部分。合適的基團包括乙烯基基團、環氧乙烷基團、羧酸、醯基氯、酯、醯胺、內酯和內醯胺。如那些R和R′定義的其它有機組成部分也可使用。
7)大分子的成分，例如大分子表面或結構，它們可通過以上所概括的各種反應基團以一種方式被連結到噁唑酮單元上，該方式是使連結物與對配體-接受器分子的結合沒有不利影響且連結功能的相互作用活性由大分子來決定或限制。包括多孔的和非多孔的無機大分子的成分，像，例如共同用於各種用途(如，正向和反向色譜分離、水純化、油漆顏料等)的二氧化矽、氧化鋁、氧化酷、氧化鈦等等;多孔的和非多孔的有機大分子的成分，包括共同用於蛋白質的純化、水軟化和各種其它用途的合成成分如苯乙烯-二乙烯苯珠、各種甲丙烯酸酯珠、PVA珠等等，天然成分如天然的和功能化的纖維素，如，例如瓊脂糖和殼多糖、和由尼龍、聚醚碸或任何上面提及的材料製備的片狀和空心纖維膜。這些大分子的分子重量可在從約1000道爾頓到儘可能高的範圍內。他們可製成毫微顆粒(dp＝100-1000埃)、膠乳顆粒(dp＝1000-5000埃)、多孔或非多孔珠(dp＝0.5-1000微米)、膜、凝膠、宏觀表面或功能化或塗布的變體或他們的複合物。
A和/或B可以是一個與合適有機組成部分連結的化學鍵，一個氫原子，一個含有合適親電基團(如醛、酯、烷基滷化物、酮、腈、環氧化物或類似物)、合適的親核基團(如羥基、氨基、羧化物、醯胺、負碳離子、脲或類似物)或以下所定義的R基團之一的有機組成部分。另外，A和B可以結合形成環或形成與前式所定義的化合物的重複單位末端相連的結構或可分別與其它部分相連結。
本發明組合物更表達基本特徵的結構通過下式來定義 其中a.至少A和B之一如上定義且A和B可互相或與其它結構相連接或不相連接;
b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子的或其組合;
c.R和R′相同或不同且各自代表B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其被取代的或雜環的衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以是不同的並對與他們連結的碳原子具有選擇的立體化學安排;
本文所使用的術語直鏈或支鏈烴基意思是指任何取代的或非取代的無環含碳化合物，包括烷烴、烯烴和炔烴。優選具有高達30個碳原子的烴基基團。烴基基團的例子包括低級烷基，如，甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基或叔-丁基;高級烷基，如，Cotyl、壬基、癸基等;低級亞烷基，如乙烯、丙烯、丙二烯、丁烯、丁二烯;高級鏈烯基如1-癸烯、1-壬烯、2，6-二甲基-5-辛烯基、6-乙基-5-辛烯基或庚烯基等等;炔基如1-乙炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等等。普通技術人員熟悉的許多線狀和分支烴基基團也在本發明的範圍之內。
另外，此烴基基團也可包含各種各樣的取代基，其中一個或多個氫原子已被功能基取代。功能基包括但不局限於羥基、氨基、羧基、醯胺、酯、醚和滷原子(氟、氯、溴和碘)，提及但僅為少數。特殊取代的烴基可為如，烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基等，多羥基如，1，2-二羥基丙基、1，4-二羥基-1-丁基等;甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、三乙基氨基、環戊基氨基、苄基氨基、二苄基氨基等;丙酸、丁酸或戊酸基團等;甲醯氨基、乙醯氨基、丁醯氨基等，甲氧基羰基、乙氧基羰基等，氯甲醯、溴甲醯、1，1-氯乙基、溴乙基等，或二甲基或二乙基醚基團等。
本文所使用的高達約20個碳原子的取代和末取代的碳環基團意思是指環狀的含碳化合物，包括但不局限於環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基等。該環狀基團也可包含各種取代基，其中一個或多個氫原子已被功能基取代。此功能基包括以上所描述的那些。本發現的環狀基團可進一步包含一個雜原子。例如，在實施例中，R2為環己醇。
本文所使用的取代和未取代芳基基團是指含有共軛雙鍵系統的碳氫環，通常包含偶數數目的6個或多個(Pi)電子。芳基基團的例子包括但不局限於苯基、萘基、茴香基、甲苯基、二甲苯基(xylenyl)等。按照本發明，芳基也包括芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基和雜芳基，如，嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、苯甲酸、甲苯、或噻吩等。這些芳基基團也可用任何數目的各種功能基團來取代。除以上所描述的與取代的烴基基團和碳環基團有關的功能基團外，芳基上的功能基團可為硝基。
如上面所提及的，R2也可代表烴基、碳環或芳基的任意組合，例如，1-環己基丙基、苄基環己基丙基、2-環己基丙基、2，2-甲基環己基丙基、2，2-甲基苯基丙基、2，2-甲基苯基丁基等。
d.G為化學鍵或一個連結基團且G在鄰接的n單位中可以不同;和e.n等於或大於1。
優選地，如果G為一個化學鍵，Y包含一個連結到季氮上的末端碳原子;並且如果n為1而X和Y為化學鍵時，R和R′相同，A和B不同且其中之一不為H或R。
在某種情況下，A和/或B可為一個連結到一個合適的有機組成部分的化學鍵、一個氫原子、一個含有合適親電基團(如，醛、酯、烷基滷化物、酮、腈、環氧化物等)、一個合適親核基團(如羥基、氨基、羧化物、醯胺、負碳離子、脲等)有機組成部分，或下面定義的R基團之一。另外，A和B可結合形成環或形成與由前式定義的化合物重複單位末端連結的結構或可與其它組成部分分別連結。
本發明組合物更表達特徵的描述由下面結構式來定義 其中a.至少A和B之一如上定義且A和B可互相或與其它結構相連接或不相連接;
b.X和Y相同或不同且各自代表一個化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子的或其組合;
c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環、芳基和其被取代的或雜環的衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位上可以是不同並對他們連結的碳原子具有選擇的立體化學安排;
d.G為一個連結基團或化學鍵，它在鄰接的n單位中可以不同;和e.n≥1。
優選地，(1)如果n為1，且X和Y為化學鍵時，A和B不同且其中之一不為化學鍵、H或R;(2)如果n為1且Y為一個化學鍵時，G包含一個與羰基相連結的NH、OH或SH末端基團且G-B不為胺基酸殘基或肽;(3)如果n為1且X、Y和G各自為一個化學鍵時，A和B各自不是一個化學鍵，胺基酸殘基或肽;以及(4)如n為1，X或A必須包含一個與NH基直接連結的CO基團。
這些成分可用於模擬各種化合物，如，肽，核苷酸、碳水化合物、藥物化合物、報導化合物、可聚合的化合物或底物。
在本發明的一個實施方案中，至少A和B之一代表一種由羥基、硫氫基或胺基功能化的有機或無機大分子表面。優選大分子表面的例子包括陶瓷如二氧化矽和二氧化鋁、多孔或非多孔珠、聚合物如珠、膜、凝膠、宏觀表面或其塗布的變體或複合物或雜化物形式的膠乳。這些材料手徵形式的總結構顯示如下 在本發明的另一實施方案中，A和B在以上結構中的作用是相反的，這樣B為一種選自以上所列出的取代基而A代表一種所顯示的對映體形式之一的功能化表面。
在下面的敘述中，Rn(這裡n為一個整數)將用於特指一種由R和R′定義的基團。
在優選的實施方案中，在上面結構中的基團A或B為一種胺化醯亞胺組成部分。例如通過噁唑酮與不對稱取代的肼反應並烷基化所得的醯肼(如通過與烷基滷化物或環氧化物反應)，可將該組成部分引入。此種表面的例子顯示如下。
本發明另一實施方案涉及具有如下結構的噁唑酮 這裡A、R和R′是如上所描述的且q為零或1。優選地，Y為化學鍵。該環對製備所需噁唑酮衍生物是有用的。
本發明進一步實施方案是開發具有2位合適取代基的噁唑酮起反應劑作用的能力。合適的取代基包括乙烯基基團(使噁唑酮產生麥可受體)、滷代烷基和磺酸烷基酯和環氧化物基團。例如，麥可加成到手徵性2-乙烯基噁唑酮的雙鍵上然後進行開環反應產生手徵性共軛結構。下面為說明2-乙烯基吖內酯衍生物情況的總反應圖 其中X可代表一個硫、氧或氮原子;Y可代表一個硫、氧或氮原子;而取代基A和B(如上描述的)可採用各種結構(其物理或功能特性顯著不同或相同)，可以是手徵性的或非手徵性的，並可優選地選自胺基酸、低聚肽、多肽和蛋白質，核苷酸、低聚核苷酸、配體模擬物、碳水化合物、胺化醯亞胺、在治療劑、代謝產物、染料、膠片活性化學物質中發現的結構或具有所需空間、電荷、結合氫或疏水特點的、或含有可聚合乙烯基的有機分子。
以上所描述的麥可反應通常採用化學計算量的親核試劑(AXH)和噁唑酮在合適的溶劑(如甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、乙醇等)中進行的。優選地，麥可加成的產物通過真空蒸去反應溶劑並採用如重結晶或色譜技術純化分離的材料來進行分離。在各種載體(如二氧化矽、氧化鋁)之一上、正相或逆相條件下、合適溶劑體系存在下，可使用重力或壓力色譜來進行純化。麥可反應和噁唑酮開環過程的選擇性受上面所示的AXH和BYH親核試劑選擇的一定限制。具體地說，ROH形式的親核試劑傾向於首先經開環反應來加成，且通常需要酸性催化劑(如BF3);因此，X通常不應為氧原子。
同樣地，伯胺傾向於通過開環加成，所以X不應為NH。仲胺在合適反應條件下易於加到雙鍵上，但有許多也能引起開環;因此，X或Y可為N，但以A或B不為氫原子為條件。如果將硫氫基基團離子化，即在足以移走SH質子的(非噁唑酮反應的)強鹼存在下，RSH形式的親核試劑將全部通過開環來加成;另一方面，此含硫的親核試劑在非離子化，即，中性或弱酸性條件下將全部通過麥可反應加成。在麥可加成期間，限制反應混合物中羥基物(如水分)的存在以避免開環副反應是重要的。
簡而言之，AXH可為仲胺或硫代基，而BYH可為伯或仲胺、硫醇或醇。
在以上所述麥可開環程序的一個變化中，A為選自以上所列的基團而BXH包含有機或無機大分子表面，如陶瓷、多孔或非多孔珠、聚合物如珠、膜、凝膠或其複合物或雜化物形式的膠乳;將該大分子表面用在開環反應中起親核試劑作用的羥基、硫氫基或胺基團功能化，該反應順序在類似於非聚合物情況下所給出的那些條件下進行;最終產物的純化包括在現有技術中使用的純化的載體和衍生後的其它表面的技術，如洗滌、滲析等。該反應過程的結果是產生如下所示的結構
在另一個變化中，AXH和BYH所起的作用是相反的，這樣BYH為選自以上所列的取代基而AXH代表一個功能化的表面。
其它重要的雙功能反應的噁唑酮衍生物包括 這些化合物是通過α，α-二取代的胺基酸殘基與合適功能性醯氯的醯化，然後環化為噁唑酮來產生的。
另外，通過合適的醯化反應可生產具有2位反應基團的噁唑酮，正如下面顯示的含有對苄基基團的苯甲醯氯噁唑酮衍生物的特殊實例
在該情況下，X為反應性與噁唑酮環正交的基團的一部分，如在苯甲基氯基團的情況下，可以進行與BYH的開環加成並再與合適的AXH基團(如，一級胺)反應而產生下列產物 如果在以上步驟中苄基親電試劑與噁唑酮環競爭親核試劑BYH，合適的保護基團(以B1表示如下的)可被用於阻斷苄基親電試劑。在BYH開環加成之後，採用經典技術除去保護基(如，假如保護基為Boc，在CH2Cl2中用稀TFA來消除)，然後將所得產物與合適的親電試劑(如，A-CH2-Br)反應，由此將取代基A引入分子中。

4、3、2產生手徵性的低聚物和聚合物的手徵性噁唑酮的連接通過選擇擁有能與靶分子產生可預見的相互結合作用的功能基團的噁唑酮衍生的結構單元，並採用如以上廣泛描述的那些實現結構單元連接的合成技術，構建噁唑酮衍生亞單位序列是可能的，該序列模擬選擇的天然低聚物或多聚物，如肽和多肽、低聚核苷酸，碳水化合物以及三維結合幾何能通過含有骨架和側鏈的噁唑酮衍生物的各種組合模擬的任何其它生物活性物質。這可使用各種側鏈識別基團取代基來完成，包括不局限於在天然存在的胺基酸的側鏈中發現的取代基;嘌呤和嘧啶基團及其衍生物和變體;天然和合成的碳水化合物識別基團，如唾液酸;包含具有已知藥理活性有機結構的基團，如β-內醯胺抗生素組成部分，已知它為細菌細胞壁生物合成的有效抑制劑，來生產具有高特異活性的結構。這些組成部分可以位置特異的方式沿著骨架來連結、排列和分隔，可設計並局部調整骨架的幾何構型、間隔、剛性和其它特性來功能性地模擬在肽、蛋白質、低聚核苷酸或碳水化合物中發現的天然骨架;或可以簡單地將這些側鏈識別基團的序列或組合排列在與骨架和互相有關聯的合適結構中來產生具有高特異的和選擇的活性物。另外，由於提高了噁唑酮衍生鍵的水解和酶解穩定性特性，這些設計的功能分子將比那些天然物具有更好的穩定性和藥物動力學特性。該化學整合單元允許以類似於設計電子系統的方式，通過成分亞體系的組合，採用相對小的數量的可互換的反應單元和技術方案構建此各種分子。將此圖解如下

以下通過將普通的「鹼」(嘌呤或嘧啶)基團通過羰基末端空間引入連接的噁唑酮衍生的骨架中來說明該方法。儘管該例子使用鹼作為識別基團，但應當記住，該基團可以是提供所需最後產物的一種基團，如，碳水化合物、藥效基團組成部分或所設計合成的識別成分。
下面具體的程序說明具有結合到每個不同噁唑酮衍生單元上的配體的構建。另外，可用連結在各個連續的噁唑酮單元上的鹼來構建該物。攜帶識別基團的單元上的取代基可全部具有相同的手徵性，可具有規律性選擇的手徵性或可為消旋的，這取決於各個識別基團之間和各個識別基團與主鏈骨架之間所需的結構關係。
另外，可構建其它變體，包括非氫化單元中使用的那些，它通過雙鍵與結合在骨架上的鹼產生衍生物。在這些結構中，裝配的配體可以立體控制的方式對產生具有α-氫取代基的衍生物的不飽和鍵進行多樣同時的立體特異氫化，而避免在構建這些配體時通過含噁唑酮的α-氫產生外消旋化問題。正如上面所概述的。

4.3.2.1通過親核噁唑酮開環加成反應再環化形成噁唑酮反應的互變程序進行連接a、α，α-二取代程序按照該方法，通過(手性的)α，α-二取代胺基酸衍生物(通常為鋰鹽)的氨基經開環親核試劑的攻擊來連接噁唑酮單元;隨後將所得加合物再環化而形成末端噁唑酮(具有保留手徵性的)。然後將該噁唑酮進行另一個親核開環連接反應程序，產生擴增的手徵性鏈，如下所示。重複該過程直到獲得所需聚合物。

其中M為鹼金屬;取代基對R1和R2、R3和R4、R5和R6及Rn和Rn-1的各個成員互不相同且各自單獨代表烷基、環烷基或其取代的變體，芳基、芳烷基或烷芳基、或其取代和雜環的變體;這些取代基對也可被結合到碳環或雜環的環中;優選形式的R1和R2是存在於天然多肽、低聚核苷酸、碳水化合物、藥效基團的變體或模擬物的側鏈取代基，或能連結到骨架或主鏈而與靶系統產生所需相互作用的任何其它側鏈取代基;X代表氧、硫或氮原子;而A和B為以上所描述的取代基。
可由阻斷的二取代二肽來製備含阻斷末端氨基的手徵性酮衍物，通過本技術領域中已知的常規方法可製得，顯示如下 其中B1為合適的保護基，如Boc(叔-丁氧基羰基)或Fmoc(芴基甲氧基羰基)。然後，一個可使用該噁唑酮採用以上所述的反應條件來醯化在連接劑結構中的或在功能化固體載體上的胺、羥基或硫氫基基團(一般由AXH代表的。醯化後，再採用與醯胺綜合結構相容的常規胺脫保護技術(即，胺保護基與分子中可存在的任何其它保護的或功能性的基團是反應正交的)來脫去阻斷，並將所得氨基用於與新的雙功能噁唑酮反應，產生生長的手徵性聚合結構，顯示如下

在所示的反應中，Y為連接劑，如功能化的芳基基團;X為合適結構的氮、氧或硫原子;取代基對R1和R2、R3和R4、Rn-1和Rn的各個成員互不相同並各自單獨代表烷基、碳環或其功能化變體、芳基、芳烷基或烷芳基或包括其雜環的功能性變體，優選形式的R1和R2是在天然多肽、低聚核苷酸、碳水化合物、藥效基團、他7們的變體或模擬物中存在的側鏈取代基，或能連結到骨架或主鏈上而與靶系統產生所需相互作用的任何其它側鏈取代基;取代基R也可為碳環或雜環的一部分;A為如上描述的取代基;C為選自A類結構的取代基;而B1為阻斷或保護基。
可見，以上連接包括每個聚合物延伸環引入兩個胺基酸殘基並因此而產生具有偶數殘基的配體。為了獲得含有奇數殘基的配體，可用經常規合成的合適胺基酸衍生物進行一預備步驟，顯示如下。
在上述的聚合物中，在設計模擬肽的配體的情況下，各個獨立單元可攜有一個識別基取代基。另外，該反應程序能被用於構建每一被連結的取代基的頻率和立體化學具有連續可變的逐步控制的配體並因此而控制所得配體的結構和功能特性。這能通過將一個或多個不攜帶識別基團的單元與攜帶識別基團的單元相互區分來做到。這些介入的單元可以是非手徵性的、α，α-二取代的或者在手徵性不重要的情況下，他們可以是經典的攜氫α胺基酸單體。這些可起間隔作用從而調節取代基的周期或可形成各種其它的共同的功能，例如限制配體的柔韌性。攜帶識別基的單元上的取代基可被構建為都具有相同手徵性的，可具有有規律選擇的手徵性的或可為外消旋的，取決於各個識別基團之間和每個識別基團與主鏈骨架之間所需的結構關係。
另外，能賦予較高等級結構特性的單元的「亞配件」可採用相同的反應程序以控制較高等級結構的方式來預先構建和裝配在一起。將此以選擇單元類型的重複模式形成的聚合物情況為例來進行說明 該聚合物將因重複Viscinal雙取代基的強迫的構象限制的驅使而形成3-10股螺旋。此三合一的周期性導致螺旋超結構的形成，它充滿了沿螺旋一側規律排列的磺化基團 已用天然存在的含有鄰接氨基異丁酸(aib)殘基序列的肽、一種天然存在的非手徵α，α-二取代胺基酸觀察了形成螺旋的現象。該實例包括某些天然存在的肽抗生素，如alemethicin和鈴鹿菌素。他們的aib-衍生的螺旋結構已被設定為在細胞壁破壞模型中這些抗生素作用的重要成分。
b、其它雙功能反應成分在以上所示聚合物合成中的任何點上，具有(1)能開環加成到噁唑酮上的末端OH、-SH或-NH2基團和(2)能與手徵性α，α′-二取代胺基酸的氨基反應的另一末端基團的結構物，可被插入緊合物骨架中，顯示如下
如需要，可在產生噁唑酮環的合成中的每步中重複該過程。在合成的每一步中，所使用的雙功能物可相同或不同。
以上所描述的噁唑酮形成和噁唑酮作為醯化劑的用途的實驗方法預計在這些噁唑酮的直接連接中是有用的。特殊情況下可發生的溶解性和偶合問題，能被多肽和肽模擬合成領域的普通技術人員有效地處理。例如，特殊的溶劑如兩極非質子傳遞溶劑(如，二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡啶烷酮等)和離液序列高的(分子抗聚集)試劑(如，尿素)作為進一步產生大分子的連接劑是非常有用的。
4.3.2.2用雙官能反應性噁唑酮連接當噁唑酮(吖內酯)環2-位的取代基可以進行繼續保持4-位手性的加成反應時，該加成反應可以與開環醯化反應結合，生成手性聚合序列。下面示出了亞烷基吖內酯的例子。

在上述反應程序中，A是指上文所述形式的結構，而HNu1-Z-Nu2H表示含有兩個不同活性親核基團的結構，例如甲氨基乙胺、1-氨基丙-3-硫醇等;基團Nu1、Nu2、Nu3和Nu4不必相同，而Z是上述連接結構。
結構HNu1-Z-Nu2H可以含有兩個不同反應性的親核基團(如上所述)，或者如果Nu1和Nu2的反應性是可比的，則需將其中一個親核基團保護以防止其與另一親核基團競爭，並且在醯化後將其脫保護;通常在肽合成領域中使用的保護基(例如親核基團如氨基、羥基、巰基等)是一種適用於保護結構HNu1-Z-Nu2H的Nu取代基。與HNu1-Z-Nu2H(如果必要，在Nu除保護以後)的該醯化反應產物與新的噁唑酮單元以Michael方式進一步反應，並在此加成反應後與另外的雙親核劑進行開環醯化反應;重複此合成步驟程序生成擴增的聚合分子。進行這些過程的反應條件與上述對有關聚合物所述的那些反應條件相似。
上述各種類型的低聚物在生物化學上是相當有用的，因為其結構與生物學骨架、特別是多肽骨架是相似的。可以選擇取代基R以製作該低聚物的空間排列、電荷或疏水性特性，從而達到多方面模擬的結果。
4.3.3採用噁唑酮的肽與蛋白質的官能作用在本發明進一步的具體方案中，可以利用不對稱二取代噁唑酮的親核開環，在肽和蛋白質的選擇位置引入手性殘基或序列，以產生具有改善的水解和酶促穩定性的雜化分子。
手性吖內酯與連接於Merrifield載體的合成三肽氨基末端的反應如下所示。
上述氨基分解中所使用的噁唑酮可以含有一個保護的氨基末端，氨基分解後，該保護的氨基末端脫去保護，並用於通過醯化作用進一步延長。該合成演變如下所示(B1代表上述合適的保護基團)。

在所需的噁唑酮單位用於延長給定的多肽之後，如果需要，可以採用標準肽合成技術繼續多肽合成。
下列結構說明了如上所述製備並從固相合成載體中分離的含有九個亞單位的短聚合物。
在上面所示聚醯胺結構中，每個R基團表示烷基、碳環或其取代形式;芳基、芳烷基、烷芳基或其取代形式，包括雜環形式;R基團還可以定義碳環或雜環;在此申請中，對於R基團優選的結構是模擬天然產生胺基酸側鏈結構的那些。
可以採用與前面對有關分子和大分子所述的相似的方法進行上面概述的合成。
或者，採用下列多步驟方法，可以利用二取代的手性吖內酯將各種新的、非天然殘基引入肽或蛋白質中a.合成羧基末端殘基為手性和二取代的肽，優選通過固相合成 b.從載體上分離通過固相合成製備的肽，如果需要，將N-末端再保護，然後進行環化作用，產生如下所示的噁唑酮
c.在固體載體上合成第二種所需肽序列 d.在從載體上分離肽並除去其合成過程中所用的所有保護基之後，在合適的反應條件下，將上述步驟(b)和(c)中產生的肽偶合，產生如下所示的含有非天然殘基的新肽。
在上述結構中，每個R基團表示烷基、環烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或其取代的形式或合適的雜環形式;R基團也可以定義碳環或雜環;優選的R基團是模擬天然存在的胺基酸的側鏈結構。
此外，上述步驟a-d中所示的反應採用對有關實例所描述的條件進行。肽片段在載體上或在溶液中的偶合採用肽合成領域中的傳統技術進行。
在上述合成演變中，上述步驟(b)中產生的噁唑酮肽可以與各種雙官能親核分子反應，得到如下所示的醯化產物 上述醯化產物可以與肽偶合，產生新的手性雜化物;可以使用兩種偶合途徑。
(1)如果A是可與氨基縮合的基團，該縮合反應可用於偶合。例如，如果A是羧基，採用DCC或類似的試劑與肽胺縮合產生了所需的產物。本領域中眾所周知的反應條件和合適的(正交的)保護基，例如上面所述的那些，預期是合適的。

(2)如果A是合適的親核基團(例如羥基、氨基、硫等)，它可用於打開含有保護的氨基末端的肽噁唑酮。在下面所示的實例中，上面所示一般結構中的基團Y、A和Z定義如下Y＝NCH3，A＝SH，Z＝CH2CH2 上述反應在與上面對有關肽合成所述的那些相似的條件下進行。採用如上所述與合適噁唑酮的反應，許多種具有親核羥基、硫、氨基和具他基團的分子例如碳水化合物可以與肽和有關結構共軛。
或者，可以採用在環2-位連有反應性基團的噁唑酮將殘基連接在肽鏈上或插入肽鏈中。該反應可以通過兩種途徑完成，正如下面對2-鏈烷基吖內酯的例子所說明的。
(1)用肽胺對吖內酯進行親核進攻，吖內酯是採用一般結構為AXH的親核劑通過Micheal加成預先衍生的 (2)肽親核劑例如硫氫基對2-乙烯基噁唑酮的雙鍵進行Michal加成，然後由另一個肽親核劑例如胺對噁唑酮環進行親核進攻，然後進一步修飾;該程序產生了如下所示各種結構的聚合分子

4.3.4其他模擬結構採用上述噁唑酮形成和連接的化學方法，可以製備噁唑酮衍生的模擬結構，以產生具有天然或合成識基團如嘌呤或嘧啶鹼、糖、藥效團等的骨架，這些識別基團通過合適的間隔基連接作為側鏈取代基，即上述通式結構中R或R′表示一個識別基-間隔基次級裝配。
該反應可以例如通過下列一般合成反應式完成
4.3.4.1低核苷酸模擬結構的合成如前面所討論的，更多的注意力集中於構建和使用具有與核酸分子結合性質的分子。在本領域工作過程中，已經積累了大量有關下列的知識1)觀察到合成的骨架能夠與天然核酸緊密結合的方式支持一系列天然的或所設計的鹼基;2)需要除鳥苷、胞苷、胸苷、腺苷、或尿苷之外的所設計的或天然產生的鹼基，以有效地與另一種天然鹼基或核苷酸結合(雜交)。已經證明，如果從有效的骨架設計，甚至非天然的或修飾的鹼基也可以表現出有效的雜交。我們在本文中所公開的策略是將天然的和/或非天然的鹼基(例如胸腺嘧啶，鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU))連接到噁唑酮主鏈上，以形成反義鏈，或核苷酸模擬結構。所得到的鍵和主鏈在其抗鹼、酸和蛋白分解/磷溶解(phospholytic)活性方面是優越的。這些鹼基可以用合適的間隔基連接，並且可以設計取代幾何的立體化學和周期性以及主鏈骨架的剛性，從而在空間上安排和設計這些鹼基，以提供這些鹼基的最佳安排和定向，使其與它們的目的配對物雜交。下面給出了合成噁唑酮衍生的低核苷酸模擬結構的具體例子。
4.3.4.2.糖模擬結構的合成如前所述，作為生命系統的成分，對糖的了解日益增加，糖具有編碼大量信息所需的龐大的複雜結構，而這些信息是使生命過程(例如細胞識別、免疫性、胚胎生長、癌發生和細胞死亡)和諧地結合起來所需要的。該信息包括於和用於高度特異性結合相互作用的始終，而這種相互作用是由詳述的三維拓撲形式的具體糖所介導的。這對於能夠以控制的方式、以各種排列方式將這些部分安排和連接來說是非常有價值的。它可以通過以下兩種方式來進行，或者通過將糖識別基沿著低聚主鏈連接-正如對含有官能化唾液酸基的隨機乙烯基共聚物所進行的，該共聚物表明抑制血凝素結合(J.Am.Chem.Soc.，113，686，1991);或者通過在合適的結構骨架上用合適的間隔基安排多個糖基，以使糖基以其能夠選擇性地與靶結合的方式空間定向(例如參見J.Am.Chem.Soc.，113，5865，1991;ibid.，5865)可以從含有官能基(例如醯滷、羧酸、醇、硫醇、胺、醛、酮以及其他任何可與上述噁唑酮形成和連接反應相容的基團)的糖單元合成噁唑酮衍生的糖模擬結構，從而使糖與基本骨架連接，或者使糖以準確控制的方式沿著主鏈排列。下面概述了合成這些糖單元的例子。
單元1 (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室溫單元2 (a)2-(2-羥乙基)-1，3-二噁烷，水楊酸銀，THF，室溫(b)HCl水溶液，THF，室溫 2-(2-羥乙基)-1，3-二噁烷單元3 (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室溫單元4 (a)2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷，THF，室溫(b)HCl，THF，室溫 2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷4.3.4.3.藥效團模擬結構的合成控制天然配體或底物與受體或酶活性位點、核苷酸或糖結合的自然原理與控制非肽、非核苷酸和非糖化合物(競爭性抑制劑或激動劑)結合的原理相同。作為前導(lead)或原型的已知生物活性化合物的修飾，然後對其結構congers、同系物或類似物的合成和試驗是開發新治療劑的基本策略。該方法的幾個優點是·與那些隨機試驗的化合物相比，這些改性衍生物更可能具有與原型最相似的生理性質。
·有可能得到超級藥劑。
·經濟的生產新藥。
·可以建立結構-活性關係以助於進一步開發。
任何藥物發現計劃的目的是(a)獲得在以下方面比原型具有更需要性質的藥物，這些方面是藥效、特異性、穩定性、藥物持續時間、毒性、易於服用和生產成本;(b)發現賦予藥物作用的分子的特徵。術語藥效團用於描述賦予該藥物作用的這些關鍵特徵。
存在幾種可以使生物活性化合物(例如蛋白質或多肽)連接到固體載體(如樹脂或玻璃表面)上的技術。這些連接的組合物顯示出各種各樣的抑制活性，暗示了連接分子保持其結合性質的能力，儘管部分損失了移動性。
有各種各樣已知的一般性藥效團，它們顯示了特定的已知活性方式，例如幹擾細菌胞壁的抗菌β-內醯胺;可以用作精神治療劑或抗膽鹼能劑的哌啶和哌嗪;和作為興奮劑的黃嘌呤。下列一般反應式概述了在上述各種噁唑酮衍生的聚合物主鏈形成反應中所包括的藥效團分子的合成。
1.合成DA-氨基(N-(4-氧代甲基)苄基)苄基-青黴素 2.合成4-羥基-N-(2-(1，3-二氧基)乙基)-4-苯基哌啶
在50℃，將溶於合適溶劑如甲醇/水或THF/水中的4-羥基-N-(2-(1，3-二氧基)-乙基)-4-苯基哌嗪(X mg，X mmol)的溶液與等摩爾量的0.5N HCl水溶液一起攪拌4小時。將反應混合物稀釋於合適的溶劑如二氯甲烷或乙醚中，並用飽和NaHCO3水溶液萃取以中和酸，然後用鹽水萃取。在旋轉蒸發器上除去溶劑，得到固體(Xg，X%)。部分重結晶，得到分析樣品。
3.合成5H-5-((1，3-二噁烷-2-基)-2-乙烯基)-二苯並[A，D]環庚烯 4.4能識別特定分子的噁唑酮衍生的大分子構建物的製備在本發明的具體方案中，噁唑酮衍生的分子塊(blocks)可以用於構建能識別特定分子的新的大分子構件(「聰明的大分子」)。這種「聰明的大分子」可以用下列通式表示
P-C-L-R其中，R是能識別分子的構件;
L是連接子;
P是供作支持平臺(platform)的大分子構件;
C是供作圍繞P的塗層的聚合構件。
構件R可以是天然配體或生物配體-受體或其模擬結構，如上面所述的那些。
連接子L可以是化學鍵或上面所列連接構件之一，或亞單位(如胺基酸)序列，胺化醯亞胺單體，噁唑酮衍生鏈的原子等。
聚合覆蓋層C可以通過共價鍵或「收縮環繞」與支持平臺連接，即當表面進行塗覆聚合時所得到的這種結合是本領域專業人員眾所周知的。該塗層的組成可以是1)厚度為10-50埃的薄交聯聚合膜;
2)具有被控制的微孔率和可變厚度的交聯聚合層;或3)被控制的微孔率的凝膠。當支持平臺是如上所述的微孔性顆粒或膜時，該控制的微孔率的凝膠可以設計成完全填充支持平臺的微孔結構。該聚合塗層可以按照本領域專業人員公知的方法，以控制的方式通過仔細控制各種反應參數來構建，這些參數是例如塗層交聯的性質和程度、聚合引發劑、溶劑、反應物濃度和其他反應條件，例如溫度、攪拌等。
支持平臺P可以是直徑(dp)為100埃至1000微米的薄膜材料、乳膠顆粒(dp0.1-0.2微米)、微孔珠(dp1-1000微米)、微孔膜、凝膠、纖維或連續的顯微表面。這些可以是市售的聚合材料，例如二氧化矽、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚碸、瓊脂糖、纖維素等，或合成的含噁唑酮，聚合物如下面所述的那些。
含有噁唑酮衍生結構的任何P、C、L或R組件是從含噁唑酮衍生結構前體的組件形式產生的。這種上述的多亞單位識別劑預期在開發靶向治療劑、藥物釋放系統、佐劑、診斷劑、手徵性選擇劑、分離系統和剪裁的催化劑(tailored catalysts)方面是非常有用的。
本說明書術語「表面」、「底物」和「構件」是指上述P、與C連接的P或與C和L連接的P。
4.5手性鏈烯基吖內酯單體和聚合產物當用於鏈烯基吖內酯時，上面所討論的吖內酯開環加成反應可以用於直接生產各種手性乙烯基單體。這些單體可以聚合或共聚以產生手性低聚物或聚合物，可以以進一步交聯以產生手性珠、膜、凝膠、塗層或這些材料的複合物。

通過用合適的氨基鏈烯或其他不飽和親核劑使手性2-乙烯基噁唑酮親核開環，可以製備可用於產生手性可交聯聚合物的其他有用的單體。
乙烯基聚合和聚合物交聯技術是本領域公知的(參見例如US4981933)，並且可用於上述優選的方法中。
4.6從噁唑酮單元產的複合庫(Combinatorial Libraries)如Merrifield和其他人所述(參見例如Barany，G.，Merrifield，R.B.，Solid Phase Peptide Synthesis，in The Peptides Vol.2，Gross E.，Meienhofer，J.eds.，p.1-284，Acad.Press，New York 1980;Stewart，J.M.，Yang，J.D.，Solid Phase Peptide Synthesis，2nd ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，Illinois 1984;Atherton，E.，Sheppard，R.C.，SolidPhase Peptide Synthesis，D.Rickwood B.D.Hames eds.，IRL Press ed.Oxford U.Press，1989)，用相似於固相肽合成的方法可以容易地固體載體上進行上述的噁唑酮合成轉化。由於噁唑酮衍生構件的組裝是製成標準組件的，即得到一系列分子亞單位的組合，因此採用如Lam(K.S.Lam等人，Nature，354，82(1991))和Zuckermann(R.N.Zuckermann等人，Proc.Natl.Acad.Ser.USA，89，4505(1992);J.M.Kerr等人，J.Am Chem.Soc.115，2529(1993))所述的那些合適的固相化學合成技術可以容易地製備龐大的噁唑酮衍生低聚物構件的複合庫。採用本領域已知的各種途徑，可以對這些化合物庫進行令人感興趣的生物活性(例如與受體結合或與酶相互反應)篩選。對於「固相」庫(即該庫中的配體候選物保持與其合成用固體載體顆粒連接)，可以使用Lam的珠染色技術。該技術包括將配體-候選物受體(例如酶或令人感興趣的細胞受體)用一種酶(例如鹼性磷酸酶)標記，而標記用的酶的活性可以使顏色產生，從而使含有活性配體-候選物的庫載體顆粒染色，而含有非活性配體-候選物的載體顆粒保持無色。染色的載體顆粒可以用物理方法從庫上除去(例如用小鑷子並藉助顯微鏡進行顯微操作)，並且在通過例如用8M鹽酸胍洗滌從複合物中除去配體受體後，可用於對庫中的生物活性配體進行結構鑑定。對於「溶液相」庫，可以使用上述Zuckermann描述的親合選擇技術。
特別優選的一類複合庫是編碼的複合庫，它包括合成獨特的化學密碼(例如寡核苷酸或肽)，該密碼是容易譯解的(例如通過使用傳統的分析方法測序)，與合成該庫的配體候選物平行。該密碼構件充分描述了配體的結構，並且用於確定生物活性配體的結構特徵，而這些配體的結構用傳統的分析方法是難以或無法闡述的。目前已描述了構件複合庫的編碼圖(例如參見S.Brenner和R.A.Lerner的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，5381(1992);J.M.Kerr等人的J.Am.Chem.Soc.115，2529(1993)。這些和其他有關的圖將用於構建低聚物和其他從噁唑酮衍生的複合構件的編碼合庫。
在幾篇出版物(包括上述那些)中已經描述了有關生產可篩選化合物庫(例如有關發現藥物)的複合化學能(power)。例如，採用Lam等人描述的「分裂固相合成」方法，將20個噁唑酮隨機結合成五聚構件(其中該五聚物中的五個亞單位的每一個從噁唑酮中的一種產生的)，產生205＝3，200，000擬肽配體候選物庫，每個配體候選物與一個或幾個固相合成載體顆粒連接，並且每種這樣的顆粒含有一種單一類型的配體候選物。僅在幾天內就可以構建該庫並進行生物活性篩選。這就是使用噁唑酮標準組件構建新候選分子的複合化學能力。
下面是用於構建噁唑酮化合物的隨機複合庫的許多方法之一;下面給出了將從胺基酸甘氨酸、甲基-乙基-甘氨酸和異丙基甲基甘氨酸衍生的三種噁唑酮隨機結合，以產生27個通過琥珀醯基連接結構與載體連接的三聚結構的實例。
(1)將合適的固相合成載體，例如Merrifield氯甲基樹脂分成三等份。
(2)在轉化成醯化的叔丁酯衍生物後，將每一部分與上面所示的一種或其中一種甘氨酸偶合
＝聚苯乙烯R1-R2＝H，CH3，Cl2CH3，(CH3)2CH進行上述轉化的條件是眾所周知的，並且是如上述參考文獻中所述的肽合成領域中常規使用的。
(3)用酸溶液如純三氟乙酸(TFA)，或者優選用TFA和CH2Cl2的1∶1混合物處理每一部分氨基醯基樹脂，以除去t-Bu保護基。如上所述用氯甲酸乙酯處理所得到的醯基胺基酸樹脂，產生噁唑酮樹脂。
(4)將三部分噁唑酮樹脂充分混合，並將所得混合物分成三等份。
(5)採用上述條件將每一份該樹脂與不同的以叔丁酯形式保護的甘氨酸偶合;如上所述將每一份樹脂的醯胺產品除保護，並採用與氯甲酸乙酯的反應環合成為噁唑酮。
(6)將所得各份樹脂充分混合，然後再分成三等份。
(7)將每份樹脂與不同的甘氨酸偶合，所述甘氨酸含有以叔丁酯形式保護的羧基，並且如上所述用TFA將產品脫保護;將各份樹脂混合，產生了含27種樹脂珠的庫，每種樹脂珠含有單一一種通過琥珀醯基連接結構與載體連接的噁唑酮衍生的三肽類似物;通過酸解可以提供該連接結構以產生「溶液相」的肽(其N-末端是琥珀醯化的)庫。
可以期望對該通式進行許多修飾，包括通過C-N鍵、使用二苯甲基載體直接連接配體候選物，這將使得通過酸解直接從載體上分離進一步研究用的配體候選物(「一個頭、一個肽類似物合成」)。
以直接通過構件進行單元連接的這些化學現象的能力使我們具有了通過系統改變基本構件周圍的構單元直接產生複合庫的獨特能力。下面例舉了圍繞下列芳基-雜環-脂環胺結構主題生產16種分子模型。
主題(Theme) 這可以通過下述方法進行，即通過2-苯基和2-(2-萘基)-5-噁唑酮(通過甘氨酸鋰鹽與芳基醯氯反應，然後在0℃與氯甲酸乙酯環合製備)與2-糠醛、3-糠醛、2-噻吩醛(thiophenal)和3-苯硫酚(thiophenyl)反應，產生4-位官能化的噁唑酮，然後4-(3-氨基丙基嗎啉和1-(3-氨基丙基)-2-甲基吡啶開環加成，形成所示的加成物。上述過程可以如下所述通過在各個小瓶中進行反應(以使每個小瓶中含有一個純的終產物)來完成1)將溶於無水苯(25ml/gm反應物)中的等摩爾量的噁唑酮和醛加熱至75℃15分鐘;2)將反應混合物冷卻至10℃，並邊攪拌邊滴加胺;3)將該混合物再熱至75℃20分鐘;和4)真空除去溶劑，得到粗製的固體產品。

4.7噁唑酮衍生的糖肽模擬結構的設計和合成期望的多種與糖和多糖基本構件結合的噁唑酮衍生的構件，包括但不限於下列所述。
(1)採用上述設計與合成技術能夠與糖和多糖受體結合的模擬天然肽配體的噁唑酮衍生的構件。
(2)與單糖、寡糖或多糖相互連接或者與能識別配體受體的其他結構連接的噁唑酮衍生的構件。
可以得到大量的合成上述糖的化學方法。糖化學技術描述了大量各種大小的、具有選擇性保護的官能基的糖，它可以選擇性地與噁唑酮和有關物質反應，產生所需的產物(參見Comprehemsive Organic Chemistry，Sir Derek Barton，Chairman of Editorial Board，Vol.5，E.Haslam，Ed.，pp.687-815;A.streitwieser，C.H.Heathcock，E.Kosower，Introduction to Organic Chemistry，4th Edition，MacMillan Publ.Co.，New York，pp.903-949.)例如，下面所示的Brigl′s酐可以使用公知的實驗條件與未受阻的醇反應，產生β-葡糖苷。使用上述反應條件，例如存在或不存在Lewis(如EtOAc、二噁烷等)條件下，在合適的惰性有機溶劑中和酸催化劑如BF3存在下，可以使用除2位之外全部保護的所得糖打開合適的噁唑酮環。

相似地，通過隨後在酸存在下與醇反應，以及採用糖化學領域眾所周知的技術進行三苯甲基化作用，從D-葡萄糖與苯甲醛反應得到的糖可以容易地在1位和6位得到保護。如上所述，所得到的3位未保護的糖可以如上所述選擇性地用於衍生所需的噁唑酮構件。
2，4-O-亞苄基-D-葡萄糖也可以通過含活性氨基取代基的糖，即氨基糖或多氨基糖，使合適的噁唑酮開環。例如，期望與胞壁酸進行如下的反應。
類似地期望用1-5當量的裁剪的噁唑酮處理如下所示的結構有用的ambecide巴龍黴素，以產生一系列新的結構，其中支鏈四糖骨架以幾何定義方式支持了從噁唑酮衍生的擬肽結構。
巴龍黴素(3)用噁唑酮衍生結構件為配糖鍵替代物。
選擇性保護除一個羥基之外的糖中的所有羥基，使得能夠選擇性地將該羥基氧化成羰基衍生物，然後可將其與亞甲基噁唑酮進行醇醛縮合反應，以產生鏈烯噁唑酮;然後可以通過例如糖的異頭羥基使其開環，從而在脫保護之後形成新的糖。
4.8噁唑酮衍生的寡核苷酸模擬構件的設計和合成核苷酸與寡核苷酸合成技術已經提供了大量保護與活化的呋喃糖和其他預期在構建噁唑酮衍生的模擬結構中非常有用的中間體(Comprehensive Organic Chemistry，Sir Derek Barton，Chairman of Editorial Board，Vol.5，E.Haslam，Editor，pp.23-176)。
預期的大量的與核苷酸與寡核苷酸基結構結合的噁唑酮衍生構件，包括但不限於下列所述(1)對於合成含有肽噁唑酮衍生的連接構件(以替代天然寡核苷酸中所發現的磷酸二酯基)的寡核苷酸來說，下列方法是許多預期有用的方法之一。
(2)對於合成其中一個噁唑酮衍生的基團用於連接複合寡核苷酸衍生單位的構件來說，例如下面的方法預期是有用的。

實施例為了舉例說明使用本發明噁唑酮衍生物所得到的結果，提供了下列實施例進行討論，這些實施例並非是對本發明範圍的任何限制，除非另外指明，所有份數和百分數均以重量計。
實施例1對映體純的Oxfenacine的特徵該實施例指導了用純手性異構體氮雜內酯(S)-(-)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮(1)與(R)-和(S)-對羥基苯基甘氨酸的外消旋混合物進行開環反應產生非對映物共軛物(2)和(3)，如下所示
可以在正相二氧化矽上通過標準HPLC方法分離這些非對映體，以定量分析起始的對羥基苯基甘氨酸的對映體組成，從它可以產生酯。
當糖氧化過程被高脂肪用量抑制(如發生於局部缺血性心臟病中)時，對羥基苯基甘氨酸的(S)-異構體(oxfenacine)是促進糖氧化的有效治療劑，它還是製備青黴素、羥氨苄青黴素和其他幾種半合成抗菌素(包括頭孢菌素)的重要手性中間體。Oxfenacine易於外消旋化，並且該實施例中所述的對其手性純度的分析代表了有效開發與質量控制的工具。
外消旋對羥基苯基甘氨酸的拆分對羥基苯基甘氨酸的酯化邊攪拌邊向5ml0.4g已確定特徵的4-羥基苯基甘氨酸對映體的立體異構體混合物在甲醇中的溶液中滴加0.3g(0.2ml)亞硫醯氨，並用冰浴使混合物的溫度保持在10-20℃。在室溫進行該反應1小時。在室溫和吸氣泵真空(10torr)下，在旋轉蒸發器中除去甲醇，得到固體。將該固體溶於10ml去離子水中，並用0.88M氫氧化銨將pH調至9.2。然後在10℃攪拌該溶液1小時，過濾掉沉澱的固體酯混合物，用去離子水洗滌並在45℃真空乾燥，得到0.41g產物(94%)。
開環加成將如上所述製備的0.181g(0.001mol)酯化4-羥基苯基甘氨酸溶於10ml無過氧化物的無水二噁烷中。向該混合物中加入0.251g(0.001mol)(S)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮，並將所得溶液加熱回流2小時。旋轉蒸發除去二噁烷，並分離0.43g(100%)淡黃色固體醯胺殘餘物。
HPLC分析製備濃度為7mg/ml的非對映體醯胺的二氯甲烷溶液。使用20μl迴轉閥注射系統將該溶液注射至DuPont Model 830液相色譜儀中，其上裝有一個設在254nm的檢測儀。在一個裝有5-Spherisorb S5W矽膠的25cm×0.4cm不鏽鋼HPLC柱上，採用98/1/1環己烷/正丁醇/異丙醇流動相，以0.9ml/分鐘的流速對該樣品進行色譜。然後採用由一系列含不同比率的兩種純對映體的合成混合物製成的校準曲線對對映體醯胺共軛物進行定量。純的L異構體從Schweizerhall Inc.購得。而純的D異構體是從由MTMResearch Chemicals/Lancaster Synthesis Inc得到的市售D，L外消旋體、通過Clark，Phillips和Steer的方法(J.Chem.Soc.，Perkins Trans.I at475)製備的。
(S)-4-二氟甲基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮 在室溫，邊攪拌邊向在75ml無水丙酮中的13.46g(0.05mol)N-丙烯醯(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸中加入5.43g(0.05mol)氯甲酸乙酯。然後用10分滴加7.0ml(0.05mol)三乙胺，並在室溫攪拌該混合物直至氣體發生停止(1.5小時)。過濾除去鹽酸三乙胺，將濾餅在25ml丙酮中製漿並再次過濾。將合併的濾液在旋轉蒸發器上濃縮至50ml，再次過濾，冷卻至-30℃，過濾收集結晶產物，並真空乾燥，得到10.05g(80%)(S)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基吖內酯。
NMR(CDCl3);CH2＝CH-化學位移，在6ppm區的分裂模式和結構的整合率鑑定(integration ratios diagnostic for structure)。
FTIR(研糊(mull))在1820cm-1的強吖內酯CO帶。
合成N-丙烯醯-(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸邊攪拌邊向8.0g(0.2mol)氫氧化鈉在100ml水中的溶液中加入21.5g(0.1mol)(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸，後者是採用Kolb和Barth所述方法(Liebigs Ann，Chem.1668(1983))製備的，並在此溫度下攪拌直至完全溶解。採用外部冷卻保持溫度在10-15℃，邊攪拌邊滴加9.05g(0.1mol)丙烯醯氯。加完後繼續攪拌30分鐘。保持溫度在15℃，用10分鐘向該溶液中加入10.3ml(0.125mol)濃鹽酸。加完後再攪拌該反應混合物30分鐘，冷卻至0℃，過濾收集固體產物，用冰水充分洗滌並用橡膠檔板壓實。所得到的溼餅從乙醇/水中重結晶，得到18.8g(70%)N-丙烯醯-(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸。NMR(CDCl3)從化學位移、CH2＝CH-分裂模式和積分比鑑定結構。
實施例2用氨基丙基二氧化矽製備手性色譜固定相開環形式的共軛物 在裝有攪拌器、熱浴、回流冷凝器和迪安-斯達克榻分水器的三頸瓶中將5.0g氨基丙基官能化的二氧化矽在100ml苯中製漿。將混合物加熱至回流並共沸除去水。加入3.69g(0.01mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)-5-噁唑酮，並將該混合物加熱回流3小時。隨後將混合物冷卻，在Buechner濾器上收集二氧化矽並用50ml苯洗滌。該溼餅在100ml甲醇中再製成漿並再次過濾，總共四次。所得到的產品於60℃在30″真空爐中乾燥，得到4.87g官能化的二氧化矽。將該結合相從甲醇中裝入一個25cm×0.46cm的不鏽鋼HPLC柱上，並使用標準條件成功地用於分離一系列扁桃酸衍生物。
合成(S)-4-乙基，4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)-5-噁唑酮 在室溫邊攪拌邊向在75ml無水丙酮中的3.87g(0.01mol)N-3，5-二硝基苯甲醯(S)-2-乙基苯丙氨酸中加入1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。用10分鐘滴加1.4ml(0.01mol)三乙胺，並在室溫攪拌該混合物直至氣體發生停止(1.5小時)。過濾除去鹽酸三乙胺，並用25ml丙酮將該濾餅製漿，再次過濾。將合併的濾液在旋轉蒸發器上濃縮至50ml，再次過濾，冷卻至30℃，過濾收集結晶產物並真空乾燥，得到2.88g(78%)(S)-4-乙基-4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)吖內酯。NMR(CDCl3)以頻率和積分比測定結構。FTIR在大約1820cm-1的強吖內酯帶。N-3，5-二硝基苯甲醯-(S)-2-乙基苯丙氨酸邊攪拌邊向在100ml水中的8g(0.2mol)氫氧化鈉溶液中加入19.3g(0.1mol)(S)-2-乙基苯丙氨酸並冷卻至約10℃，後者是採用Zydowsky，de Lara和Spanton所述的方法(55J.Org.Chem.5437(1990))從(S)苯丙氨酸和碘乙烷製備的。然後在此溫度攪拌該混合物直至完全溶解。採用外部冷卻保持溫度在10-15℃，邊攪拌邊滴加23.1g(0.1mol)3，5-二硝基苯甲醯氯。加完後繼續攪拌30分鐘。保持溫度在15℃，用10分鐘向該溶液中加入10.3ml(1.25mol)濃HCl。在加入過程中形成了白色固體。加完後再攪拌該反應混合物30分鐘，冷卻至0℃，過濾收集白色固體，用冰水充分洗滌並用橡膠檔板壓實。所得到的溼餅從乙醇/水中重結晶，並在30″真空爐中於60℃乾燥，產生27.1g(70%)N-3，5-二硝基苯甲醯(S)-2-乙基苯丙氨酸。
實施例3製備氨基丙基官能化二氧化矽的合成在一個裝有特氟隆槳式攪拌器、溫度計和立式冷凝器(設立式冷凝器通過一個克萊森接管裝有一個迪安-斯達克榻分水器)的1升三頸圓底燒瓶中，向500ml甲苯中加入200g0.15MSpherosil(IBFCorporation)。攪拌該漿料，加熱至140℃的浴溫，並通過蒸餾共沸除去水，在迪安-斯達克榻分水器中收集。測量損失的甲苯體積，並通過加入增量的無水甲苯進行補償。通過漏鬥小心地加入125.0g3-氨基丙基三甲氧基矽烷，並在140℃的浴溫將該混合物攪拌回流3小時。將反應混合物冷卻至約40℃，並在Buechner濾器上收集所得到的官能化二氧化矽。然後將該二氧化矽用50ml甲苯洗滌兩次，抽吸乾燥，在250ml甲苯中再製漿，再過濾，在250ml甲醇中再製漿，並且再過濾，總共三次。在30″真空爐中將所得到的甲醇溼餅於60℃乾燥，產生196.4g氨基丙基二氧化矽。
實施例4用氨基巰基官能化的二氧化矽和(S)-4-乙基-4-苄基-2-丙烯醯-5-噁唑酮的MICHAEL-加成產物使(S)-1-(1-萘基)乙基胺開環共軛以產生手性色譜固定相與(S)-(1)(1-萘基)乙胺形成共軛物
在裝有攪拌器、熱浴、回流冷凝器和迪安-斯達克榻分水器的三頸瓶中將10.0g(S)-4-乙基-4-苄基-2-(乙基硫丙基二氧化矽)-5-噁唑酮在100ml苯中製漿。將該混合物加熱至回流，並共沸除去水。加入3.42g(0.02mol)(S)-(-)-(1-萘基)乙胺，並將該混合物加熱回流6小時。然後將混合物冷卻，在Buechner濾器上收集二氧化矽並用100ml苯洗滌。將該溼餅在100ml甲醇中再製漿並再過濾，總共四次。在30″真空爐中將產物於60℃乾燥，得到9.72g官能化的二氧化矽。將該結合相從甲醇中裝入一個25cm×0.46cm的不鏽鋼HPLC柱中，並採用根據Regis Chemical，Morton Grove，Ill.60053劃分的色譜分類中所述的標準條件，成功地用於分離一系列pi受體胺衍生物(例如外消旋2-氨基-1-丁醇+α-甲基苄基胺的3，5-二硝基苯甲醯衍生物)。
通過巰基丙基二氧化矽進行MICHAEL加成
在一個裝有特氟隆槳式攪拌器、溫度計和立式冷凝器(該冷凝器通過一個克萊森接管裝有一個迪安-斯達克榻分水器)的500ml三頸圓底燒瓶中，向200ml苯中加入20g巰基丙基二氧化矽。攪拌該漿料，加熱至140℃的浴溫，並通過蒸餾共沸除去水，在迪安-斯達克榻分水器中收集。測量損失的苯體積，並通過加入增量的無水苯進行補償。加入6.88g(0.03mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮，並將該混合物攪拌回流16小時。然後將反應混合物冷卻至約40℃。在Buechner濾器上收集所得到的官能化二氧化矽，用50ml苯洗滌，抽吸乾燥，在100ml甲醇中再製漿並再過濾，總共四次。在30″真空爐中將所得到的甲醇溼餅於60℃乾燥，產生19.45g噁唑酮-官能化的二氧化矽。
合成(S)-4-乙基-4′-苄基-2-丙烯醯-5-噁唑酮在室溫，邊攪拌邊向在250ml無水丙酮中的24.7g(0.1mol)N-丙烯醯-(S)-2-乙基苯丙氨酸中加入10.9g(0.1mol)氯甲酸乙酯。用10分鐘滴加14ml(0.1mol)三乙胺，並在室溫攪拌該混合物直至氣體發生停止(1.5小時)。過濾除去鹽酸三乙胺，用50ml丙酮將該濾餅製漿並再次過濾。合併的濾液在旋轉蒸發器上濃縮至150ml，再過濾，冷卻至30℃，經過濾收集該結晶產物並真空乾燥，得到19.5g(85%)(S)-4-乙基-4-苄基-2-乙烯醯-5-吖內酯。NMR(CDCl3)從化學位移、在6ppm區的CH2＝CH-分裂模式+積分比鑑定結構。FTIR+(研糊)在1820cm-1區的強吖內酯CO帶。
製備巰基丙基官能化的二氧化矽在一個裝有特氟隆槳式攪拌器、溫度計和立式冷凝器(該冷凝器通過一個克萊森接管裝有一個迪安-斯達克榻分水器)的1升三頸圓底燒瓶中，向500ml甲苯中加入200g10u(80A)Exsil二氧化矽(Exmere Ltd.)。攪拌該漿料，加熱至140℃的浴溫，並通過蒸餾共沸除去水，在迪安-斯達克榻分水器中收集。測量損失的甲苯體積，並通過加入增量的無水甲苯進行補充。通過漏鬥小心地加入110.0g3-巰基丙基三甲氧基二氧化矽，並在140℃的浴溫將該混合物攪拌回流3小時。然後將反應混合物冷卻至約40℃，在Buechner濾器上收集所得到的官能化二氧化矽。用50ml甲苯洗滌兩次，抽吸乾燥，在250ml甲苯中再製漿，再過濾，在250ml甲醇中再製漿，並再過濾，總共三次。在30″真空爐中將所得到的甲醇溼餅於60℃乾燥，得到196.4g巰基丙基二氧化矽。
實施例5合成已知的人彈性蛋白酶抑制劑的模擬結構該實施例指導了以已知的N-三氟乙醯二肽analide抑制劑結構為基礎合成競爭性人彈性蛋白酶抑制劑，參見例如107Eur.J.Biochem.423(1980);162 J.Mol.Biol.645(1982)及其中所引參考文獻。
合成N-三氟乙醯-(S)-2-甲基亮氨醯-(S)-2-乙基苯丙氨醯對異丙基ANALIDE將0.135g(0.001mol)4-異丙基analine溶於最少量的合適溶劑如乙腈中，在冷卻和攪拌條件下向該溶液中漸漸加入溶於最少量同樣溶劑中的0.384g(0.001mol)2-(N-三氟乙醯-(S)-2-甲基亮氨醯)-(S)-4-甲基-4-苄基-5-噁唑酮。加完後使反應混合物恢復到室溫，並在室溫攪拌36小時。然後真空除去溶劑以產生基本定量產率的固體N-三氟乙醯-(S)-2-甲基亮氨醯-(S)-2-乙基苯丙氨醯analide，它適於用作人彈性蛋白酶的競爭性抑制劑。
2-(N-三氟乙醯-(S)-2-甲基亮氨醯)-(S)-4-甲基-4-苄基-5-噁唑酮在一個裝有攪拌器、熱浴、克萊森頭、向下流的冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的三頸圓底燒瓶中。將4.1g(0.01mol)N-三氟乙醯-(S)-2-甲基亮氨醯-(S)-2-甲基苯丙氨酸鋰鹽在50ml合適的溶劑如無水苯中製漿。該體系加熱至65℃，用10分鐘加入溶於10ml無水苯中的1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。添加伴隨著劇烈的氣體發生，並將苯/乙醇共沸蒸餾。加完後繼續加熱30分鐘。然後除去熱浴並將此漿料再攪拌15分鐘。經過濾小心地除去沉澱的氯化鋰，並將溼餅用苯研製，再過濾。採用40℃的釜溼汽提合併的濾液，產生3.50g(90%)粗製噁唑酮。在-30℃從丙酮中重結晶純化產物。FTIR(研糊)在1820cm-1區的強吖內酯CO帶。
合成N-三氟乙醯-(S)-2-甲基亮氨醯-(S)-2-甲基苯丙氨酸在攪拌下將2.23g(0.01mol)2-三氟乙醯-(S)-4-甲基-4-異丁基-5-噁唑酮溶於最少量的合適溶劑如乙腈中，並在冷卻條件下逐漸加溶解在最少量同樣溶劑中的1.85g(0.01mol)(S)-2-甲基苯丙氨酸鋰鹽。在合適的溶劑如乙醇中，用1當量LiOH處理(S)-2-甲基苯丙氨酸(採用Zydoski等人的方法(55J.Org.Chem.5437(1990))從(S)-苯丙氨酸和碘甲烷製得)，然後真空除去溶劑得到該鹽。加入鋰鹽後，使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫攪拌36小時。然後真空除去溶劑得到接近定量產率的固體N-三氟乙醯-(S)-2-甲基亮氨醯-(S)-2-甲基苯丙氨酸鋰鹽。
合成2-三氟乙醯-(S)-4-甲基-4-異丁基-5-噁唑酮在室溫將12.05g(0.05mol)N-三氟乙醯-(S)-2-甲基亮氨酸在100ml無水丙酮中攪拌，並加入5.43g(0.05mol)氯甲酸乙酯。用10分鐘滴加7.0ml(0.05mol)三乙胺，並在室溫攪拌該混合物直至氣體發生停止(1.5小時)。過濾除去鹽酸三乙胺，將該餅用25ml丙酮製漿並再次過濾。將合併的濾液在旋轉蒸發器上濃縮至75ml，再過濾，冷卻至-30℃，過濾收集該結晶產物，並真空乾燥，得到10.6g(88%)(S)-4-甲基-4-異丁基-2-三氟乙醯-5-噁唑酮。FTIR(研糊)在1820cm-1區的強吖內酯CO帶。
合成N-三氟乙醯-(S)-2-甲基-亮氨酸在攪拌下向在20ml水中的8g(0.2mol)氫氧化鈉溶液中加入採用Kolb和Barth的方法(Liebig′s Ann.Chem.at 1668(1983))從D，L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽製備的14.5g(0.1mol)(S)-2-甲基-亮氨酸，冷卻至10℃，並在此溫度攪拌該混合物直至完全溶解。採用外部冷卻保持溫度在10℃，在攪拌下滴加13.25g(0.1mol)三氟乙醯氯。加完後繼續攪拌30分鐘。保持溫度在15℃，用10分鐘向該溶液中加入10.3ml(0.125mol)濃鹽酸。在添加過程中形成白色固體。加完後將該反應混合物再攪拌30分鐘並冷卻至0℃。過濾收集白色固體，用冰水充分洗滌並用橡膠檔板壓實。所得到的溼餅從乙醇/水中重結晶並真空乾燥，得到17.4g(72%)N-三氟乙醯-(S)-2-甲基-亮氨酸，它直接用於該程序的隨後步驟(上述)。
實施例6合成胃酶抑素模擬結構該實施例指導了合成已知天冬氨醯蛋白酶抑制劑-胃酶抑素的噁唑酮衍生模擬結構，它具有所示結構。該模擬結構適於用作由胃酶抑素抑制的蛋白酶的競爭性抑制劑。
N-異戊醯-(S)-2-甲基戊醯-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基-丙氨醯-(3S，4S)-statine。
在標準脫保護條件下，通過用酸處理可以將如下所述製備的Boc-保護的鋰鹽同時轉化成酸形式並脫保護。將5.17g(0.01mol)N-異戊醯-(S)-2-甲基衍生物加到100ml無水乙腈中，在室溫攪拌，並在冷卻下加入3.17g(0.01mol)纈氨醯-(S)-4-甲基-4-異丙基-5-噁唑酮。一旦加完即將混合物加熱至回流，並保持回流1小時。真空汽提溶劑，得到定量產率的N-異戊醯-(S)-2-甲基纈氨醯-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨醯-(3S，4S)-statine，它適於用作天冬氨醯蛋白酶(受胃酶抑素抑制的)的胃酶抑素模擬結構競爭性抑制劑(參見23 J.Med.Chem.27(1980)及其中所引用的參考文獻)。NMR(d6DMSO)以化學位移、積分比和D2O交換試驗鑑定結構。
N-Boc-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨醯-(3S，4S)-statine鋰鹽。
在室溫將如下製備的6.84g(0.02mol)Boc-保護的噁唑酮在100ml無水乙腈中攪拌，並在冷卻條件下加入採用下述方法從statine製備的3.62g(0.02mol)(3S，4S)-statine鋰鹽。一旦加完即將混合物加熱至回流，並保持回流1小時。然後真空汽提溶劑，得到定量產率的N-Boc-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨醯-(3S，4S)-statine鋰鹽。
從市售胺基酸製備Boc-保護的(3S，4S)-statine，即[(3S，4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸]，採用標準肽合成方法與2-甲基丙氨酸偶合，並採用下述方法轉化成鋰鹽。在室溫將18.30g(0.05mol)該衍生物在150ml無水乙腈中攪拌，隨後在攪拌下依次加入5.45g(0.05mol)氯甲酸乙酯和7.0ml(0.05mol)三乙胺，並在室溫攪拌該混合物直至氣體發生停止(1.5小時)。然後在旋轉蒸發器上將該混合物汽提至乾燥，殘餘物用100ml苯研製，過濾除去鹽，將濾液在旋轉蒸發器上再次汽提，得到16.4g(96%)粗製2-BOC-(3S，4S)-statyl-4，4-二甲基-5-噁唑酮。在-30℃從丙酮中重結晶得到分析純物質。NMR(CDCl3)從化學位移和分裂圖形鑑定結構。FTIR(研糊)在1820cm-1區顯示了強吖內酯CO帶。
N-異戊醯-(S)-2-甲基纈氨醯-(S)-4-甲基-4-異丙基-5-噁唑酮。
在室溫將如下製備的13.46g(0.04mol)2-異戊醯-(S)-2-甲基纈氨醯-(S)-2-甲基纈氨酸鋰鹽在150ml無水乙腈中攪拌。在攪拌下依次加入4.36g(0.04mol)氯甲酸乙酯和5.6ml(0.04mol)三乙胺，在室溫攪拌該混合物直至氣體發生停止(1.5小時)。在旋轉蒸發器上將該混合物汽提至乾燥，殘餘物用100ml苯研製，過濾除去鹽，並將濾液在旋轉蒸發器上再次汽提，得到12g(96%)粗製N-異戊醯-(S)-2-甲基纈氨醯-(S)-4-甲基-4-異丙基-5-噁唑酮。在-30℃從丙酮中重結晶得到分析純的物質。NMR(CDCl3)從化學位移和分裂模式鑑定結構。FTIR(研糊)在1820cm-1區顯示了強吖內酯CO帶。
N-異戊醯-(S)-2-甲基纈氨醯-(S)-2-甲基纈氨酸鋰鹽在室溫下將通過下述方法從(S)-2-甲基纈氨酸製備的6.85g(0.05mol)(S)-2-甲基纈氨酸鋰鹽在150ml無水乙腈中攪拌，並在冷卻條件下分批加入如下製備的9.93g(0.05mol)噁唑酮。一旦加完即將混合物加熱至回流，並保持回流1小時。真空汽提溶劑，得到98%產率的N-異戊醯-(S)-2-甲基纈氨醯-(S)-2-甲基纈氨酸鋰鹽。該鹽直接用於下一步驟。
2-異戊醯-(S)-4-甲基-4-異丙基-5-噁唑酮通過Kolbe和Barth所述的方法(Liebigs Ann.Chem.at 1668(1983))從(S)-纈氨酸製備-2-(S)-甲基纈氨酸，並採用標準醯化方法用異戊醯氯使之醯化以產生N-異戊醯-(S)-甲基纈氨酸，後者隨後在乙醇中用1當量LiOH處理，然後真空除去溶劑，以產生N-異戊醯-(S)-甲基纈氨酸鋰鹽。在室溫將22.3g(0.1mol)該鋰鹽在150ml無水乙腈中攪拌，在攪拌條件下依次加入10.9g(0.01mol)氯甲酸乙酯和14ml(0.1mol)三乙胺，並在室溫攪拌該混合物直至氣體發生停止(1.5小時)。然後在旋轉蒸發器上將該混合物汽提至乾燥，用150ml苯研製，過濾除去鹽，並在旋轉蒸發器上將濾液再次汽提，得到17.4g(85%)粗製2-異戊醯-(S)-4-甲基-4-異丙基-5-噁唑酮。在-30℃從丙酮中重結晶得到分析純的物質。FTIR(研糊)在1820cm-1區顯示了強吖內酯CO帶。NMR(CDCl3)從化學位移和分裂模式鑑定結構。
實施例7合成HIV蛋白酶模擬抑制劑該實施例指導了HIV蛋白酶競爭性抑制劑的合成，該合成是以在已知底物易切割位置中的戰略性重要位置插入手性吖內酯殘基為基礎的，該底物為Ac-Ser-Leu-Asn-Phe-Pro-Ile-ValOMe。參見例如33J，Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的參考文獻。
將採用標準肽合成技術製備的0.341g(1mmol)HN-(L)-Pro-(L)-Ile-(L)-ValOMe溶於最少量的DMF中。向該混合物中加入上述0.229g(1mmol)2-丙烯醯-(S)-4-乙基-4-苄基-5-噁唑酮，並在室溫攪拌該混合物直至Michael加成反應進行完成(通過TLC監測)。然後加入採用標準肽保護與偶合化學(參見例如J.Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的參考文獻)從BOC-保護的D-胺基酸製備的0.393g(1mmol)MeO-D-Ser(Bzl)-D-Leu-D-Asn-NH2，並將混合物加熱至60℃，在室溫再攪拌12小時。高真空除去DMF，通過標準C18反相色譜純化殘餘物，得到保護的肽。隨後採用標準肽脫保護技術除去側鏈保護基，得到產物MeO-D-Ser-D-Leu-D-Asn-NH-CO-(S)-Phe-[Me]-NH-COCH2-CH2-L-N-Pro-L-Ile-L-Val-OMe，它適於用作HIV蛋白酶的競爭性抑制劑。
實施例8合成HIV蛋白酶模擬抑制劑該實施例指導了另一種HIV蛋白酶競爭性抑制劑的合成。在此例中，苯基取代基被尿嘧啶衍生物替代。
採用標準肽偶合方法，將如下所述製備的0.82g(1mmol)尿嘧啶衍生物通過游離脯氨酸羧酸基偶合，得到0.244g(1mmol)Ile-Val-OMe。通過標準C18反相色譜純化該產物，得到保護的肽。然後採用標準脫保護技術除去Bzl側鏈保護基，得到上面所示的產物，該產物適於用作HIV蛋白酶的競爭性抑制劑。
將0.47g(1mmol)(S)-(S)-脯氨酸乙烯基吖內酯Michael加成物溶於最少量的DMF中。然後加入通過標準肽合成技術(參見例如，33 J.Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的對比文獻)從BOC-保護的胺基酸製備的0.488g(1mmol)MeO-D-Ser-(Bzl)-D-Leu-D-Asn-NH2，將混合物加熱至60℃並在室溫攪拌12小時。然後高真空除去DMF，得到0.95g粗製產物。
將2.33g(5mmol)L脯氨酸溶於最少量的DMF中，加入1.75g(5mmol)外消旋尿嘧啶官能化的噁唑酮，並在室溫攪拌混合物直至Michael加成反應進行完全(通過TLC監測)。在高真空下除去DMF，並通過標準正相色譜純化非對映的混合物，得到所需的(S)-(S)-Michael加成物。
將3.69g(0.01mol)外消旋N-丙烯醯-2-甲基-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-丙氨酸與50ml無水丙酮攪拌，並加入1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。用10分鐘滴加1.4ml(0.01mol)三乙胺，並在室溫攪拌該混合物直至氣體發生停止(1.5小時)。過濾除去鹽酸三乙胺，用20ml丙酮將濾餅製漿，並再過濾。將合併的濾液在旋轉蒸發器上濃縮至50ml，冷卻至30℃，過濾收集結晶產物，並真空乾燥，得到外消旋的4-(2-甲基-5′-[3′-甲基尿嘧啶])-4-甲基-2-乙烯基吖內酯。
在攪拌條件下，向在100ml水中的4.0g(0.1mol)氫氧化鈉溶液中加入17.15g(0.05mol)外消旋2-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-甲基丙氨酸乙酯。攪拌混合物直至完全溶解，然後冷卻到10℃。採用外部冷卻保持溫度在10-15℃，加入0.05g2，6-二叔丁基-對甲酚作為聚合抑制劑，然後在攪拌條件下滴加4.52g(0.05mol)丙烯醯氯。保持溫度在15℃，用10分鐘向該溶液中加入5.7ml(0.0625mol)濃鹽酸。加完後再攪拌反應混合物30分鐘，冷卻至0℃，過濾收集固體產物，用冰水充分洗滌，並用橡膠檔板壓實。所得溼餅於乙醇/水中重結晶，用6NHCl使該溼餅水解，得到12.91g(70%)外消旋N-丙烯醯-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-甲基丙氨酸。
在0℃和同樣的溶劑中，在攪拌條件下向氫氧化鉀細粉和催化量(0.01當量)的相轉移劑C6H5CH2NEt3Cl的混合物中加入在最少量二氯甲烷中的20.5g(0.1mol)Schiff鹼和17.4g(0.1mol)3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶，其中Schiff鹼是根據0′Donnell等人的方法(23 Terahedron Lett.4259(1982))從丙氨酸乙酯和苯甲醛製備的。加完後在10℃攪拌該混合物直到原料消耗完(約2小時)。在0℃用1N HCl/Et2O溫和酸解該粗產品3小時，水溶液後處理後得到29.5g(86%)外消旋α-甲基胺基酸酯。
合成3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶A.將74.08g(1mol)N-甲基脲與216.2g(1mol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯一起在122℃加熱24小時，然後在170℃加熱12小時，從乙酸乙酯中重結晶後得到產率為35%的3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯。
B.用10%NaOH使30g3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯皂化，經常規操作和從乙酸乙酯中重結晶後，得到92%產率的游離酸。
C.在260℃將20g3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯脫羧化，得到定量產率的3-甲基尿嘧啶。
D.採用標準氯甲基化條件，用HCl和CH2O處理3-甲基尿嘧啶-5-甲酸，經常規操作並從乙酸乙酯中重結晶後，得到52%產率的3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶。
實施例9製備手性交聯共軛物單體在攪拌下，向用冰浴冷卻到0℃的在75ml二氯甲烷中的1.14g(0.02mol)烯丙胺溶液中分批加入上述實施例3.3.3中製備的4.59g(0.02mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮。15分鐘後使混合物溫熱至室溫，然後在室溫攪拌4小時。在旋轉蒸發器上吸氣真空汽提溶劑，得到5.7g粗製單體(經NMR和FTIR分析鑑定)。該產品從乙酸乙酯中重結晶，得到白色結晶純單體，它適用於製造手性分離用的交聯手性凝膠、珠、膜和複合材料。
實施例10適用於分離和純化5-羥色胺結合受體的共軛物的合成在裝有磁攪拌器和乾燥管(內裝Drierite)的一隻乾燥圓底燒瓶中將28.6g(0.1mol)分子篩乾燥的十八烷硫醇和13.9g(0.1mol)2-乙烯基-4，4′-二甲基吖內酯混合，並在冰浴中冷卻。1小時後使該混合物恢復至室溫並保持在室溫4天。將產物溶於250ml合適的溶劑中，該體系在冰浴中冷卻，並用30分鐘加入在250ml同樣溶劑中的冷卻的17.62g(0.1mol)5-羥色胺溶液。該反應混合物用2小時恢復到室溫，並在室溫再攪拌4小時。然後冷凍乾燥除去溶劑，得到60g該衍生物，它適於用作穩定和分離5-羥色胺結合膜受體蛋白質的配體。
實施例11適用於分離和純化嗎啡受體的共軛物的合成向溶於50ml合適溶劑如苯中的0.285g(0.001mol)去甲可待因(Ⅰ)的溶液中加入在10ml同樣溶劑中的0.139g(0.001mol)4，4′-二甲基乙烯基吖內酯(Ⅱ)的溶液。所得溶液加熱至70℃，並在此溫度保持10小時。在此時間終點，真空除去溶劑，得到0.42gMichael加成物(Ⅲ)。在0℃和氮覆蓋下，在攪拌條件下用30分鐘向在50ml水與合適溶劑如丙酮的1∶1混合物中的0.23g(0.0005mol)lucifer yellow-CH(Ⅳ)中分批加入該加成物(0.21g，0.0005mol)，調節pH至7.5。在0℃攪拌該反應混合物1小時，然後使其恢復至室溫。在室溫和氮覆蓋下攪拌該混合物7天。真空除去溶劑並凍幹除去水，得到產物(Ⅴ)。(Ⅴ)適於用作研究結合嗎啡及其衍生物的受體蛋白的探針。
實施例12適用於分離和純化結合CIBACRON BLUE蛋白質的共軛物的合成向在100ml合適溶劑如苯中的4.03g(0.01mol)攪拌著的巰代膽固醇溶液中加入在10ml同樣溶劑中的1.39g(0.01mol)2-乙烯基-4，4′-二甲基-5-吖內酯溶液。將該混合物加熱至70℃並在此溫度攪拌4小時。真空下完全除去溶劑，並將產物(Ⅵ)再溶解於200ml二甲基甲醯胺中。該溶液在冰浴中冷卻，用30分鐘加入如下所述製備的、溶於250mlDMF和100ml三乙胺中的8.5g(0.01mol)Cibacron Blue衍生物(Ⅶ)。在冷卻下將反應混合物攪拌1小時，使其恢復至室溫並攪拌12小時。然後在0℃將該混合物加至在水中的1升25%NaCl中;然後在攪拌和冷卻條件下加入100ml10M鹽酸，過濾收集藍色沉澱，在1升水中再製漿，並再次過濾。該萃取方法重複兩次以上。在30″真空爐中將產物(Ⅷ)於60℃真空乾燥。產物(Ⅷ)適用於插入和定位Cibacron Blue官能度，它是細胞膜中廣泛的多方面親合識別配體，用於研究透膜過程，包括與染料功能結合的蛋白質。
製備Cibacron Blue衍生物(Ⅷ)在40℃和攪拌條件下，將40.0g(0.05mol)Cibacron BlueF3GA溶於1升DMF中。在攪拌下向該溶液中加入26.5g(0.23mol)六亞甲基二胺，然後加入4.0g(0.05mol)吡啶。將反應混合物攪拌過夜，通過加入80ml10M鹽酸和940gNaCl調節pH至2.0。加入3.5升水以沉澱改性的染料。將該混合物攪拌1小時，過濾收集該染料。濾餅再用3.5升水(pH2.0)洗滌，並在30″真空爐中於70℃真空乾燥，得到34.0g氨基官能化的染料(Ⅶ)。
實施例13適用於分離和純化β-N-乙醯葡糖醯胺酶的光反應性共軛物的合成在攪拌下將3.63g(0.01mol)2-乙醯氨基-2-脫氧-1-硫-β-D-吡喃葡糖-3，4，6-三乙酸酯(triacetate)(Ⅸ)和1.39g2-乙烯基-4，4′-二甲基吖內酯溶於100ml合適的溶劑中，加熱至70℃並在此溫度攪拌12小時。在此時間終點將該混合物冷卻至室溫，並在冷卻和攪拌下用30分鐘加入溶於50ml同樣溶劑中的1.53g(0.01mol)多巴胺。使溫度回升至室溫並將該反應混合物攪拌過夜。然後冷凍乾燥除去溶劑，產生6.5g產物(Ⅹ)，該產物適用於研究β-N-乙醯葡糖醯胺酶和有關的相似特性的蛋白質，因為糖官能度可以與這些蛋白質結合(參見350Biochim.Biophys.Acta.437(1974))。該多巴胺連接的兒茶酚功能是顯影劑，能夠通過常規技術手段照相放大。
實施例14合成蛋白激酶的配體在室溫與合適的0.5ml溶劑中將100mg蛋白激酶天然結合肽配體PK(5-24)20聚物的半胱氨酸變體與7mg2-乙烯基-4，4′-二甲基吖內酯一起振搖6天，該變體是通過標準肽合成技術合成的，即Cys-Thr-Tyr-Ala-Asp-Phe-Ile-Ala-Ser-Gly-Arg-Thr-Gly-Arg-Arg-Asn-Ala-Ile-His-Asp(參見，253Science 414(1991))。在此階段終止時加入在0.5ml水中的23mg Lucifer YellowCH，並且在室溫振搖該混合物6小時。冷凍乾燥除去溶劑，得到130mg雙官能加成物(Ⅺ)，它適於用作用於競爭性地提高競爭性配體對蛋白激酶和結構相似蛋白的結合親合性的配體。
實施例15合成4-亞甲基(Methylenyl)-5-噁唑酮衍生的二聚噁唑酮低聚物
將在乙腈(200ml)中的6-苯甲醯氨基嘌呤(23.9g，0.10mole)和二異丙基乙胺(14.22g，0.11mole，19.16ml)溶液在0℃冷卻，同時滴加4-氯丁醛(15.26g，0.10mole)。在室溫攪拌該混合物12小時，過濾除去鹽酸二異丙基乙胺。真空濃縮濾液並從乙酸乙酯中重結晶，得到白色粉狀結晶的產物(22.37g，0.063mole，63%)。
將該物質溶於甲醇(400ml)中，向其中加入水(25ml)和對甲苯磺酸(0.5g)。將混合物加熱回流以消耗乙縮醛。真空濃縮反應混合物，將殘餘物在THF和碳酸氫鈉水溶液(10% w/v，300ml)之間分配。用THF萃取水相，乾燥(飽和NaCl水溶液，MgSO4)合併的有機相，過濾並濃縮，重結晶後得到6-苯甲醯氨基-9-(4-氧丁基)嘌呤(16.38g，0.053mole，84%)。

向在苯(20ml)中的2-苯基-5-噁唑酮(1.61g，10mmol)和6-苯甲醯氨基-9-(4-氧丁基)嘌呤(3.09g，10mmol)溶液中加入三乙胺(0.101g，1.0mmol)。將所得混合物加熱至50℃10分鐘，並且在冷卻至室溫後真空除去溶劑。將殘餘的糊狀物質用乙醇研製，得到一種固體，然後將該固體從乙醇中重結晶，得到米色晶狀噁唑烷酮連接的苯甲醯腺嘌呤(2.84g，63%)。
向腺嘌呤基噁唑酮(4.52g，10mmol)和10%披鈀炭(106mg，1mol%)在乙酸乙酯(100ml)中的懸浮液中通入乾燥的氫氣，直至環外亞甲基全部還原(1當量)。通過磚薄土層過濾除去催化劑，並濃縮濾液。將殘餘物溶於四氫呋喃(100ml)中，並加入NaOH水溶液(1.0M，100ml)、四正丁基氫氧化銨(0.26g，1.0mmol)和奎寧(0.324g，1.0mmol)。將該混合物在0℃冷卻，同時加入碘甲烷(3.53g，25mmol，1.55ml)。攪拌該混合物直至噁唑酮徹底烷基化。分離有機相併用乙醚(2×100ml)萃取水相。乾燥(飽和NaCl水溶液，MgSO4)合併的有機相併濃縮，得到固體(4.98g)，將其進行色譜得到4-(4-苯甲醯腺嘌呤基丁基)-4-甲基-5-噁唑酮(3.87g，8.27mmol，83%)。
將4-(4-苯甲醯腺嘌呤基丁基)-4-甲基-5-噁唑酮(3.87g，8.27mmol)溶於甲醇(100ml)中，並加入甘氨酸鋰鹽(1.01g，12.41mmol)。該混合物在50℃溫熱3小時。開環反應完成後加入水(100ml)，並用稀鹽酸酸化至pH＝5.0。真空濃縮所得溶液並將固體溶於添加有小百分數乙酸乙酯的苯中。在冰浴中冷卻該溶液，同時加入氯甲酸乙酯(1.31g，12.41mmole，1.18ml)和三乙胺(1.26g，12.41mmole，1.32ml)。氣體發生停止後，吸濾除去鹽並真空濃縮濾液。殘餘物從乙醇中重結晶，得到79%產率的2-(5-苯甲醯腺嘌呤基-2-苯甲醯氨基(benzamidoyl)-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(4.54g，8.58mmol)。
向4-苯甲醯氨基嘧啶酮(21.5g，0.10mole)和二異丙基乙胺(14.22g，0.11mole，19.16ml)在乙腈(200ml)中的冰冷卻溶液中滴加4-氯丁醛(15.26g，0.10mole)。除去冰浴，將混合物在室溫攪拌過夜。過濾除去鹽並真空除去溶劑，然後從乙酸乙酯中重結晶，得到所需產物(23.8g，0.072mole，72%)。
向溶於甲醇(400ml)中的該乙縮醛溶液中加入對甲苯磺酸(0.5g)和水(25ml)，將該混合物回流以消耗乙縮醛。真空濃縮反應混合物，並將殘餘物在THF和碳酸氫鈉水溶液(10% w/v，300ml)之間分配。用THF萃取合併的水相。乾燥(飽和NaCl水溶液，MgSO4)合併的有機相，過濾並濃縮，重結晶後得到4-苯甲醯氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(16.38g，0.053mole，84%)。
將4-苯甲醯氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(0.57g，2.0mmol)、預先製備的2-(5-(苯甲醯腺嘌呤基)-2-苯甲醯氨基-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(1.06g，2.0mmol)和三乙胺(138ml，10mg，0.1mmol作為催化劑)在苯(20ml)中的溶液在50℃溫熱2小時，以消耗原料。真空除去溶劑，然後用乙醇研製，從乙醇中重結晶，得到產物(0.99g，1.39mmol，70%)。
向腺嘌呤基噁唑酮(0.99g，1.39mmol)和10%披鈀炭(15mg，1mol%)在乙酸乙酯(15ml)中的懸浮液中通入乾燥的氫氣，直至環外亞甲基全部還原(1當量)。經硅藻土墊過濾除去催化劑，並濃縮濾液。將殘餘物溶於四氫呋喃(15ml)中，並加入NaOH水溶液(1.0M，15ml)、四正丁基氫氧化銨(4mg，0.15mmol)和奎寧(45mg，0.15mmol)。將混合物在0℃冷卻，同時加入碘甲烷(0.49g，3.5mmol，0.22ml)。攪拌該混合物直至噁唑酮徹底烷基化。分離有機相，用乙醚(2×20ml)萃取水相。乾燥(飽和NaCl水溶液，MgSO4)合併的有機相併濃縮，得到固體(1.23g)，將其進行色譜得到2-(5-(苯甲醯腺嘌呤基)-2-苯甲醯氨基-2-甲基戊基)-4-(4-苯甲醯胞苷基丁基)-4-甲基-5-噁唑烷酮(0.87g，1.2mmol，86%)。
將2-(5-(苯甲醯腺嘌呤基)-2-苯甲醯氨基-2-甲基戊基)-4-(4-苯甲醯胞苷基丁基)-4-甲基-5-噁唑烷酮(0.87g，1.2mmol)和甘氨酸鋰鹽(150mg，1.8mmol)在甲醇中的溶液在50℃溫熱3小時。開環反應完成後加入水(10ml)，並用稀HCl酸化至pH＝5.0。真空濃縮所得溶液，將固體溶於添加有小百分數乙酸乙酯的苯中。在冰浴中冷卻該溶液，同時加入氯甲酸乙酯(190mg，1.8mmole，0.17ml)和三乙胺(183mg，1.8mmol，0.19ml)。3小時後吸濾除去鹽，並真空濃縮濾液。殘餘物從乙醇中重結晶，得到62%產率的2-(2-(5-(苯甲醯腺嘌呤基)-2-苯甲醯氨基-2-甲基戊醯氨基)-2-(4-苯甲醯胞苷基)-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(585mg，0.74mmol)。
該Erlenmeyer產物也可以不還原，以提供另一種存在識別基的骨架。鑑於由此提供了「扁平的」結構，它還將提供那些基團不同的空間佔位與表象(presentation)。下面所示為提供該分子胚胎(seminal)單位的實驗程序。
將腺嘌呤基噁唑酮(2.84g，6.3mmol)溶於甲醇(10ml)中並加入甘氨酸鋰鹽(0.77g，9.45mmol)。將混合物在50℃溫熱3小時。開環反應完成後加入水(100ml)，並用稀HCl酸氏至pH＝5.0。真空濃縮所得到溶液，並將固體溶於添加有小百分數乙酸乙酯的苯中。將該溶液在冰浴中冷卻，同時加入氯甲酸乙酯(1.03g，9.45mmole，0.9ml)和三乙胺(0.96g，9.45mmol，1.32ml)。在氣體發生停止後吸濾除去鹽，並真空濃縮濾液。殘餘物從乙醇中重結晶，得到67%產率的噁唑烷酮(2.12g，4.24mmol)。
將4-苯甲醯氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(0.57g，2.0mmol)、預先製備的噁唑烷酮連接的苯甲醯腺嘌呤(1.18g，2.0mmol)和三乙胺(138ml，10mg，0.1mmol作為催化劑)在苯(20ml)中的溶液於50℃溫熱2小時，以消耗原料。真空除去溶劑，然後用乙醇研製，從乙醇中重結晶，得到產物(0.90g，1.16mmol，58%)。

將該產物溶於甲醇(15ml)中並加入甘氨酸鋰鹽(0.14g，1.74mmol)處理。該混合物在50℃溫熱3小時。開環反應完成後加入水(10ml)，並用稀HCl酸化至pH＝5.0。真空濃縮所得溶液，將固體溶於添加有小百分數乙酸乙酯的苯中。該溶液在冰浴中冷卻，同時加入氯甲酸乙酯(189mg，1.74mmole，165ml)和三乙胺(176mg，1.74mmol，242ml)。在氣體發生停止後吸濾除去鹽，並真空濃縮濾液。該殘餘物從乙醇中重結晶，得到51%產率的噁唑烷酮(493mg，0.59mmol)。
實施例16合成糖模擬結構Ⅰ (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室溫向三頸圓底燒瓶中加入5ml合適的溶劑如CH2Cl2和337ml(3.9mmol，1.2當量)草醯氯。攪拌該溶液並在-60℃冷卻，與此同時迅速滴加在5ml二氯甲烷中的460ml(505mg，6.5mmol，2當量)DMSO。5分鐘後，保持溫度在-60℃用10分鐘滴加化合物1(1g，3.23mmol，1.0當量)。再過15分鐘後，滴加三乙胺(4.5ml，32.3mmol，10當量)，同時保持溫度在-60℃。繼續攪拌5分鐘，此後將混合物溫熱至室溫並加入水。分離水層並用某種極性溶劑如乙酸乙酯萃取。合併有機層，用1%HCl洗滌直至其不再是鹼性的，再用飽和NaCl洗滌，並用無水MgSO4乾燥。旋轉蒸發濃縮濾液，得到醛2(900mg，91%)。
向在吡啶(1.32ml，16.3mmol，10當量)中的醛2(500mg，1.63mmol)中加入乙酸酐(996mg，9.8mmol，6當量)。將反應混合物在蒸汽浴上加熱6小時。減壓除去過量的吡啶、乙酸酐和乙酸。所得殘餘物經柱層析純化，得到純產物3(758mg，95%)。
實施例17合成糖模擬結構Ⅱ (a)2-(2-羥乙基)-1，3-二噁烷，水楊酸銀，THF，室溫(b)HCl水溶液，THF，室溫 2-(2-羥乙基)-1，3-二噁烷向在合適溶劑如THF(5ml)中的化合物4(500mg，0.98mmol)中加入水楊酸銀(265mg，1.08mmol，1.1當量)。在室溫10分鐘後，向該混合物中加入2-(2-羥基乙基)-1，3-二噁烷(130mg，0.98mmol，1.0當量)。在室溫攪拌該反應混合物2小時。向反應混合物中加入1N NCl水溶液(5ml)，並繼續攪拌30分鐘。然後向反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取水相幾次。合併的有機提取物用飽和NaCl水溶液萃取，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用柱層析純化，得到純產物5(483mg，90%)。
實施例18合成糖模擬結構Ⅲ (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室溫向三頸圓底燒瓶中加入10ml合適的溶劑如CH2Cl2和540ml(6.2mmol，1.2當量)草醯氯。攪拌該溶液並在-60℃冷卻，與此同時迅速滴加在5ml二氯甲烷中的740ml(810mg，10.4mmol，2當量)DMSO。5分鐘後，保持溫度在-60℃用10分鐘滴加化合物6(1g，51.8mmol，1.0當量)。再過15分鐘後滴加三乙胺(7.2ml，51.8mmol，10當量)，同時保持溫度在-60℃。繼續攪拌5分鐘，此後使混合物溫熱至室溫並加入水。分離水層並用某些極性溶劑如乙酸乙酯萃取。合併有機層，用1%HCl洗滌直至其不再是鹼性，再用飽和NaCl洗滌，並用無水MgSO4乾燥。旋轉蒸發濃縮濾液，得到醛7(890mg，90%)。
向在吡啶(3.4ml，42mmol，10當量)中的醛7(800mg，4.2mmol)中加入乙酸酐(3g，29.3mmol，7當量)。在室溫攪拌反應混合物12小時。減壓除去過量的吡啶、乙酸酐和乙酸。殘餘物經柱層析純化，得到所需產物8(1.48g，88%)。
實施例19合成糖模擬結構Ⅳ 向在合適溶劑如CH2Cl2(5ml)中的胺6(500mg，2.59mmol)中加入TMSCl(1.55g，14.2mmol，5.5當量)，然後加入三乙胺(2.9ml，20.7mmol，8當量)。在室溫攪拌反應溫合物6小時。加入水終止反應。有機層用水和飽和NaCl洗滌，並用無水MgSO4乾燥。旋轉蒸發濃縮濾液，得到甲矽烷基化產物9(1.3g，91%)。
向在合適溶劑如THF(8ml)中的化合物9(1g，1.8mmol)中加入2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(387mg，1.98mmol，1.1當量)。在室溫2小時後，向反應混合物中加入1NHCl水溶液(10ml)，並在室溫再繼續攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取水相幾次。合併的有機提取物用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經柱層析純化，得到純產物10(400mg，89%)。
實施例20合成DA-氨基-(N-(4-(氧代甲基)苄基)苄基-青黴素 合成Dα-氨基-(N-(4-(氧代甲基)苄基)苄基-青黴素將溶於合適溶劑如甲醇/水或THF/水(100ml)中的Dα-氨基-(N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)苄基-青黴素甲酯(32.6g，58.7mmol)與等摩爾量的0.5N HCl水溶液一起在50℃攪拌4小時。將溶劑蒸發/凍幹，得到固體(29.5g，99%)。部分重結晶，得到分析用樣品。
合成Da-氨基-(N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)苄基-青黴素甲酯在惰性氣氛如氬或氮氣氛下，攪拌在無水溶劑如THF或甲醇(400ml)中的Da-氨基苄基青黴素甲酯(36.3g，99.9mmol)，在樹脂支持的強酸如Nafion存在下，從在無水甲醇溶液中的D(-)-a-氨基苄基青黴素的反應合成)和4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(21.2g，101.8mmol)，通常攪拌過夜，直至形成亞胺中間體以及原料試劑消耗完，如薄層色譜(TLC)所示。將反應混合物冷卻至0℃。加入氰基硼氫化鈉(7.63g，121.4mmol)，並在0℃攪拌該混合物至少15分鐘直至亞胺中間體消耗完，如TLC所示。旋轉蒸發除去部分溶劑。將殘餘物溶於合適的溶劑如二氯甲烷或乙醚中，用飽和NaHCO3水溶液(2×200ml)萃取，然後用鹽水(1×100ml)萃取，並用無水MgSO4乾燥。旋轉蒸發除去溶劑，得到米色固體(52.8g，95%)。部分重結晶，得到分析用樣品。
實施例21合成4-羥基-N-(2-(1，3-二噁烷基-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶合成4-羥基-N-((1，3-二噁烷基-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶 在惰性氣氛如氬或氮氣氛下，在K2CO3或另一種合適的無機鹼存在下，使4-羥基-4-苯基哌啶(5.00g，28.2mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(5.53g，28.4mmol)在合適溶劑如二甲苯或二甲基亞碸(DMF)(100ml)中的溶液緩緩回流幾小時至過夜。將反應混合物冷卻至室溫，在合適的溶劑如二氯甲烷或乙醚中稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取，然後用鹽水(1×100ml)萃取，並用Na2SO4乾燥。旋轉蒸發除去溶劑，得到米色固體(7.31g，89%)。部分重結晶，得到分析用樣品。
合成4-羥基-N-(3-氧代丙基)-4-苯基哌啶將溶於合適溶劑如甲醇/水或THF/水(100ml)中的4-羥基-N-((1，3-二噁烷-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶(5.30g，18.2mmol)與1.5×摩爾過量的0.5N HCl水溶液一起在50℃攪拌4小時。反應混合物在合適的溶劑如二氯甲烷或乙醚中稀釋，用飽和NaHCO3(2×100ml)水溶液萃取以中和酸，然後用鹽水(1×100ml)萃取，並用MgSO4乾燥。旋轉蒸發除去溶劑，得到米色固體(4.04g，95%)。部分重結晶，得到分析用樣品。
實施例22合成5H-5-((1，3-二噁烷基-2-基)-2-乙烯基)-二苯並[A，D]環庚烯 將2-(1，3-二噁烷基-2-基)-乙基三苯基溴化磷(27.8g，60.8mmol)在合適無水溶劑如THF(300ml)中的溶液在0℃冷卻，同時在攪拌條件下用30分鐘滴加等摩爾量的強鹼如正丁基鋰溶液(2.5M，在己烷中25.0ml)。將反應混合物在室溫再攪拌1小時或更長時間以確保陰離子形成。在攪拌條件下用30分鐘滴加dibenzosuberenone(12.5g，60.6mmol)在合適無水溶劑如THF(100ml)中的溶液。於0℃再繼續攪拌2小時。加入水(50ml)終止反應。旋轉蒸發除去部分溶劑。將殘將物溶於合適的溶劑如二氯甲烷或乙醚中，用飽和NaHCO3(2×200ml)水溶液萃取，然後用鹽水(1×100ml)萃取，並用無水Na2SO4乾燥。旋轉蒸發濃縮有機溶劑，得到39g有色油。粗製產物在合適的固定相如正相矽膠上進行柱色譜純化，用合適的流動相如己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到所需化合物(15.7g，85%)。部分產物再純化，得到分析用樣品。
合成5H-5-(1-氧代-3-丙烯基)-二苯並[a，d]環庚烯將溶於合適溶劑如甲醇/水或THF/水中的5H-5-((1，3-二噁烷基-2-基)-2-乙烯基)-二苯並[a，d]環庚烯(14.3g，47.0mmol)溶液與1.5×摩爾過量的0.5N HCl水溶液一起在50℃攪拌4小時。將反應混合物在合適的溶劑如二氯甲烷或乙醚中稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取以中和酸，然後用鹽水(1×100ml)萃取，並用無水MgSO4乾燥。旋轉蒸發濃縮溶劑，得到13g有色油。該粗製產物在合適的固定相如正相矽膠上經柱色譜純化，並用合適的流動相如己烷/乙酸乙酯洗脫，得到所需的化合物(11.1g，96%)。部分產物再純化，得到分析用樣品。
合成5H-5-((N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯並[A，D]環庚烯在惰性氣氛如氬或氮氣氛下，攪拌5H-5-(1-氧代-3-丙烯基)-二苯並[a，d]-環庚烯(9.80g，39.8mmol)和氨基乙醛二甲基縮醛(4.21g，40.0mmol)在無水溶劑如THF或甲醇(100ml)中的溶液，通常攪拌過夜直到亞胺中間體形成並且原料試劑消耗完，如薄層色譜(TLC)所示。將反應混合物冷卻至0℃。加入氰基硼氫化鈉(3.06g，48.7mmol)，並將該混合物在0℃攪拌至少30分鐘直至亞胺中間體消耗完，如TLC所示。旋轉蒸發除去部分溶劑。將殘餘物溶於合適的溶劑如二氯甲烷或乙醚中，用飽和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取，然後用鹽水(1×100ml)萃取，並用Na2SO4乾燥。在旋轉蒸發除去溶劑，得到固體(12.02g，90%)。將部分產物量結晶，得到分析用樣品。
合成5H-5-((N-二甲基-N-(2-氧代乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯並[A，D]環庚烯向溶於合適溶劑如甲醇或THF(100ml)中的5H-5-((N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯並[a，d]環庚烯(9.71g，28.9mmol)和1當量非親核鹼如吡啶的溶液中加入碘甲烷(8.35g，58.8mmol)。將反應混合物緩緩回流幾小時至過夜，直至原料消耗完並且產生季取代氨基化合物，如TLC所示。加入10×摩爾過量的1.0N HCl水溶液，並在50℃繼續攪拌4小時。旋轉蒸發除去部分溶劑。將殘餘物溶於合適的溶劑如二氯甲烷或乙醚中，用飽和NaHCO3水溶液(100ml)萃取以中和酸，然後用鹽水(100ml)萃取，用MgSO4乾燥。在旋轉蒸發器和真空泵上除去溶劑，得到固體(8.16g，80%)。將部分產物重結晶，得到分析用樣品。
實施例23合成適於用作塗層的物質該實施例描述了通過開環反應、然後進行Michael加成製備塗層。
在首先的合成步驟中，在攪拌下將8.82g(0.113mol)95%N-甲基乙二胺溶於75ml二氯甲烷中並在冰浴中冷卻至0℃。將預先冷卻至0℃的13.9g(0.10mol)二甲基乙烯基吖內酯(在R2＝R3＝CH3的Eq.3中說明了該原料)加至二氯甲烷中以使溫度保持低於5℃。在室溫攪拌該溶液。約15分鐘後開始形成白色沉澱。在0℃再攪拌該混合物2小時。在布氏漏鬥上收集白色固體，用25ml二氯甲烷洗滌兩次並空氣乾燥，得到13.92g開環加成物，通過核磁共振(NMR)和傅立葉變換紅外反射(FTIR)光譜鑑定，如下所述NMR(CDCl3)CH3-N/偕(CH3)2比例為1∶2;在6ppm區的CH2＝CH-分裂模式、積分比和D2O交換實驗鑑定結構。FTIR(研糊)在1820cm-1不存在吖內酯CO帶;在1670-1700cm-1區存在強醯胺帶。
在下一合成步驟中，將6.39g(0.3mol)化合物(Ⅰ)和4.17g(0.3mol)二甲基乙烯基吖內酯溶於50ml苯中，並加熱至70℃4小時。將燒瓶冷卻至室溫、加蓋並在室溫放置3天。然後從已形成的稠油中倒出溶劑。將該油溶於50ml丙酮中並汽提，產生另一種稠油。後一種油以1torr用泵抽過夜，得到3.53g白色結晶固體，通過NMR和FTIR光譜鑑定，如下所述NMRCH3-N/偕(CH3)2比例為1∶4;結構在6ppm區的CH2＝CH-分裂模式、積分比和D2O交換實驗鑑定結構。FTIR(研糊)在1800cm-1的強吖內酯CO帶。
在最終合成步驟中，將3.5g(0.01mol)(Ⅱ)和1.61g(0.01mol)H2N(CH2)3CH(OC2H5)2溶於50ml冷卻至0℃的丙酮中，並在0℃攪拌4小時。使該溶液恢復至室溫並放置2天。將所得到的淡黃色溶液汽提並在室溫和1 torr用泵抽過夜，產生5.0g白色固體。將4.5g該固體溶於熱乙酸乙酯中，用熱己烷達到濁點，並在室溫過夜使其結晶。過濾收集並在調節為30″真空的真空爐中於室溫乾燥過夜得3.54g白色結晶。終產物經NMR和FTIR光譜鑑定，如下所述NMR(CDCl3)從在6ppm區的CH2＝CH-分裂模式、積分比合率和D2O交換實驗鑑定結構。FTIR(研糊)在1820cm-1沒有吖內酯CO帶。
實施例24製備適用於親合色譜的塗覆二氧化矽載體該實施例描述了從前述實施例中製備的化合物(Ⅲ)製備親合塗層。
將1.76g(0.0034mol)化合物(Ⅲ)和0.328g(0.0032mol)正羥甲基丙烯醯胺溶於50ml甲醇中，然後加入1.11ml水。向該溶液中加入5gglycidoxy丙基三甲氧基矽烷官能化的二氧化矽(「環氧二氧化矽」)。在室溫放置攪拌該混合物15分鐘，然後採用44℃的浴溫汽提，達到15%揮發物量(通過失重測量)(從25-200℃，With a sun gun)。將暴露於各成分混合物中的塗覆的二氧化矽在含有32.0mgVAZO-64(即溶於己用氮脫氣的0.5ml甲苯中的聚合催化劑2，2′-偶氮雙異丁腈)的50ml辛烷中製漿。該漿料用氮徹底脫氣，然後在70℃攪拌2小時。過濾收集塗覆的二氧化矽，在50ml甲醇中洗滌三次，並空氣乾燥，最後將二氧化矽在120℃加熱2小時以固化塗層，得到5.4g塗覆的二氧化矽。該二氧化矽含有下列連接基團將1.5g塗覆的二氧化矽珠與20mlHCl水溶液(pH＝3.0)一起在室溫振搖4小時。此反應過程後，用氨型硝酸銀檢測游離醛的生成(Tollens試驗)。在布氏濾器上收集所得到的固體，然後再製漿並再收集，直至洗滌水為中性。然後將該二氧化矽顆粒空氣乾燥，得到1.25g醛填充物，末端甲氧基已經被一個單獨的醛基取代，如下所述採用對牛血清白蛋白連接所給出的標準條件，根據chromatochem Inc.，Misssoula，MT所附的說明(Technical Note No.4151)將Repligen蛋白A與醛填充物偶合。
在1cm玻璃柱中裝入蛋白A官能化材料，並裝填在PBS緩衝液(pH＝7.4)中的人IgG，流速為1.6ml/分鐘。用0.01M NaOAc(pH＝3.0)洗脫IgG。然後收集IgG，並採用標準校正曲線光譜測量其含量。測得到填充能力為12mgIgG/ml柱體積。
實施例25含吖內酯聚合物的官能化根據上述步驟，要實現存在吖內酯官能化聚合表面(例如，如US4737560中所述)並使其官能化是可能的。例如，通過採用與HNu1-Z-Nu2H形式的雙親核劑和合適的吖內酯連續反應，可以將(表面)-(X)-Az形式的表面(其中X是連接結構，Az表示吖內酯)轉化成(表面)-(X)-CONHC(CH3)2CONu1(Z)Nu2CH2CH2-Az如果需要，它可以與下列共軛物形式的生物分子連接 合適的實驗方法如下。將吖內酯官能載體在合適的溶劑如CHCl3中製漿，並冷卻至0℃。將與所存在的表面吖內酯基總數等摩爾的雙官能親核劑溶於同樣的溶劑中，並在振搖下加入。然後將混合物在0℃振搖6小時，使其恢復至室溫，並在室溫振搖過夜。過濾收集載體，用新鮮的溶劑洗滌，在合適的溶劑中再製漿，並向其中加入溶於同樣溶劑中的1當量乙烯基吖內酯。然後振搖該混合物，加熱至70℃，並在此溫度保持12小時。在此時間終點，冷卻該混合物並過濾收集載體。然後用新鮮的溶劑徹底洗滌該載體，並真空乾燥。
實施例26製備適用於純化人血清IgG的載體將如上製備的官能珠懸浮於pH7.5的磷酸鹽水緩衝液中。加入在10mM磷酸鹽緩衝液(pH7.0)中的濃度為10mg/900U1的蛋白A(Repligen)溶液，並在室溫輕輕振搖該混合物3小時。離心濃縮該珠，傾去上清液，並用pH7.5的磷酸鹽水緩衝液洗滌該珠5次。然後將該珠裝入0.46cm內徑的玻璃柱中，並用於採用標準親合純化技術純化人血清IgG。
對於本領域專業人員來說，在本說明書中未專門公開的其他組成及製備這些組成的方法預期將是顯而易見的。可以認為這些其他組成及方法包括在本發明精神和範圍內。因此，本發明將不受本文所公開的具體實施方案描述的限制，而僅受下列權利要求的限制。
權利要求
1.一種具有下列結構的組合物 其中a.A和B相同或不同，且各自為化學鍵、氫、親電基團、親核基團、R、胺基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有機結構主體、報導成分、含可聚合基團的有機組成部分或大分子成分，其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不連接而R定義如下；b.X和Y相同或不同且各自代表一個化學鍵或碳、氮、硫、氧一個或多個原子或其組合；c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基和其取代的或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可不同並對與他們所連接的碳原子具有選擇的立體化學安排；d.G為在鄰接的n單位中可以是不同的連接基團或化學鍵；和e.n≥1；條件是(1)當n為1，且X和Y為化學鍵時，A和B不同而且其中之一不是化學鍵、H或R，和A和B各自不為胺基酸殘基或肽；(2)如果n為1且Y為化學鍵，G包括連接到羰基基團上的NH、OH或SH末端基團且G-B不為胺基酸殘基或肽；(3)當n為1且X、Y的和G各自為化學鍵時，A和B各自不為化學鍵、胺基酸殘基或肽；和(4)如果n為1，或者X或者A必須包括直接連接到NH基團上的CO基團。
2.權利要求1的組合物，其中G為化學鍵或親核基團與噁唑酮的開環反應產物且n＞2
3.權利要求1的組合物，其中R和R′至少一個包括一個含有羥基的取代基。
4.權利要求1的組合物，其中X為羰基。
5.權利要求1的組合物，其中G包括連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團。
6.權利要求1的組合物，其中G為化學鍵而Y為包含NH、OH或SH末端基團化合物。
7.權利要求1的組合物，其中G為化學鍵，Y為氧原子而B為氫原子。
8.權利要求1的組合物，其中G至少包括芳環、雜環、碳環組成部分、烴基或其取代的衍生物之一。
9.權利要求1的組合物，其中A和B相同。
10.權利要求1的組合物，其中R和R′不同，使得該組合物是手徵性的。
11.權利要求1的組合物，其中A和B至少一個為式T-U的末端結構部分，其中a.U選自具有2到6碳原子的脂族鏈、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的環烷基和取代或未取代的雜環;和b.T選自OH、NH2、SH、(CH3)3N+、-SO3-、COO-、CH3、H和苯基。
12.權利要求11的組合物，其中A和B至少一個為HO-CH2-(CHOH)n，其中n為整數。
13.權利要求1的組合物，其中A和B為同一個環的組成部分。
14.權利要求1的組合物，其中n為1且G含有連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團。
15.權利要求14物質的組合物，其中G為含有在噁唑酮開環反應中所用的親核原子的基團。
16.權利要求14的組合物，其中R和R′不同，使得該組合物是手徵性的。
17.權利要求1的組合物，其中R和R′不同，X為化學鍵而A為核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有機結構主體、報導成分、含可聚合基團的有機組成部分成大分子成分。
18.一種具有如下結構的肽模擬物 其中，a、A和B相同或不同，且至少其中之一為(AA)m形式的胺基酸衍生物，其中AA為天然或合成的胺基酸殘基且m為整數，並且A和B可互相或與其它結構相連接也可不連接;b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其取代的或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位上可不同並對與它們所連接的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥1;條件是(1)如果n為1且Y為化學鍵時，G含有連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團且G-B不為胺基酸殘基或肽;(2)如果n為1和X、Y的和G各自為化學鍵時，A和B各自不為化學鍵、胺基酸殘基或肽;和(3)如果n為1，或者X或者A必須含有直接連接到NH基上的CO基團。
19.權利要求1的組合物，其中G為(1)Nu1-Y-P，這裡Nu1為親核基團，Y如上定義而P為含或不含保護基的反應基團;或(2)α-α二取代的胺基酸殘基。
20.權利要求19的組合物，其中P為含或不含保護基的親核基團。
21.一種具有如下結構的核苷酸模擬物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一為核苷酸衍生物，其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不連接;b.X和A相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其取代的或雜環的衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與他們相連的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥1;條件是，當n為1且Y為化學鍵時，G含有連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團。
22.權利要求21的核苷酸模擬物，其中A為(NUCL)1形式的核苷酸衍生物，其中1為這樣的一個整數，當1＝1時(NUCL)1為天然或合成的核苷酸，當1＝2-25時(NUCL)1為核苷酸探針和當1＞25時，(NUCL)1為包括脫氧核苷(DNA)和核糖(RNA)變體的低聚核苷酸。
23.一種具有如下結構的碳水化合物的模擬物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一為碳水化合物衍生物，其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不連接;b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其被取代的或雜環的衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與他們相連的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥1;條件是，當n為1且Y為化學鍵時，G含有連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團。
24.權利要求23的碳水化合物模擬物，其中A和B各自為天然碳水化合物、合成的碳水化合物殘基或其衍生物或其相關的有機酸。
25.一種具有如下結構的藥物化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一為有機結構主體;其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不連接;b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其被取代的或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與他們相連的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥1;條件是，當n為1且Y為化學鍵時，G含有連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團。
26.權利要求25的藥物化合物，其中該有機化合物的結構主體是從藥物化合物或藥效基團或其代謝物中獲得的並且與配體具有特異結合的特性。
27.一種具有如下結構的報導化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一為報導成分;其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不連接;b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其被取代的或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與他們相連的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥1;條件是，當n為1且Y為化學鍵時，G含有連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團。
28.權利要求27的報導化合物，其中報導成分為天然或合成染料或具有反應基團的攝影活性殘基，它們可以合成地摻入到噁唑酮結構或反應流程中並且可以通過對報導的功能性基團不產生不利幹擾的基團所連接。
29.權利要求28的報導化合物，其中反應基團為氨基、硫代基、羥基、羧酸、醯氯、異氰酸烷基滷化物、芳基滷化物或環氧乙烷基團。
30.一種具有如下結構的可聚合化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一為含可聚基團的有機組成部分;其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不連接;b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷素、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其被取代的或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與他們相連的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥1;條件是，當n為1且Y為化學鍵時，G含有連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團。
31.權利要求30的可聚合化合物，其中有機組成部分的可聚合基團為乙烯基、環氧乙烷基團、羧酸、醯氯、酯、醯胺、內酯或內醯胺。
32.一種具有如下結構的底物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一為大分子成分;其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不連接;b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其被取代的或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與他們相連的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥1;條件是，當n為1且Y為化學鍵時，G含有連接到羰基上的NH、OH或SH末端基團。
33.權利要求32的底物，其中大分子成分為通過反應基團以一種方式連接到噁唑酮單元上的一個表面或結構，其中該連接到配體受體分子的結合是沒有不利影響的且該連接的功能的相互作用的活性由該大分子決定或限制。
34.權利要求32的底物，其中大分子成分具有至少約1000道爾頓的分子重量。
35.權利要求32的底物，其中大分子成分是陶瓷顆粒、毫微顆粒、膠乳顆粒、多孔或非多孔珠、膜、凝膠、宏觀表面或其功能化或塗布的變體或複合物。
36.一種具有如下結構的組合物 其中a、A為化學鍵、氫、親電基團、親核基團、R、胺基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有機結構主體、報導成分、含有可聚合基團的有機組成部分或大分子成分，其中R定義如下;b.Y為化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或其取代或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可不同且與其連接的碳原子具有選擇的立體化學安排;和d.q＝0或1。
37.權利要求36的組合物，其中Y包括至少一種含有連結到-C(G2)n-基團上的氮、氧或硫基團親核物，這裡n為1-2，而R和R′相同或不同且各自為氫或烷基、環烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或碳環或雜環。
38.權利要求36的組合物，其中Y為化學鍵而q＝0或Y為(環)-(CH2)n其中n＝0-4和(環)指二取代的苯環或取代或未取代的具有6-20個碳的芳環、雜環或脂環，其中Y含有能與噁唑酮環反應的末端時，A為保護基。
39.一種合成下式化合物的方法B-Y-(CO-CRR′-NH)n-H其中a.B為胺基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有機結構主體、報導成分、含有可聚合基團的有機組成部分或大分子成分;b.Y為化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其取代或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與它連接的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥2;該方法包括下列步驟提供下式的第一胺基酸阻斷的噁唑酮B2-NH-CRR′-具有R和R′的噁唑酮環在促進開環的條件下，將第一氨基阻斷的噁唑酮與含有B且具有開環反應組成部分的化合物反應而形成氨基阻斷的開環加成物;和經移去阻斷氨基的基團來使加成物脫阻斷。
40.權利要求39的方法，更進一步包括提供脫阻斷的加成物上的游離氨基;提供第二氨基阻斷的噁唑酮;將加成物的游離氨基與第二氨基阻斷的噁唑酮反應形成第二加成物;和如需要，重複上述過程，來提供該組合物的所需結構。
41.權利要求39的方法，更進一步包括選擇與第一個噁唑酮反應的化合物使之含有胺、羥基或硫氫基來促進開環;選擇不同的R和R′以便獲得手徵性分子。
42.權利要求39的方法，其中所用的起始材料為手徵性的或不為對映體純的。
43.權利要求39的方法，進一步包括噁唑酮的游離氨基與肽羧基末端反應的步驟。
44.一種合成下式化合物的方法 其中a.A和B相同或不同，且各自為胺基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有機結構主體、報導成分、含有可聚合基團的有機組成部分或大分子成分，其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不相連接;b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其取代或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與它連接的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為在鄰接的n單位中可以不同的連接基團或化學鍵;和e.n≥1;其中該方法包括下列步驟提供下式的噁唑酮 這裡A、R、R′和Y定義如上且q＝0或1;和在促進開環條件下，將噁唑酮與含B且具有開環反應組成部分的化合物反應而形成開環加成物。
45.權利要求44的方法，更進一步包括在前面開環的產物上進行合適的隨後的反應，其中隨後的反應為;1)在G為化學鍵的情況下，環化末端α，α-非對稱雙取代的胺基酸來形成末端吖內酯環;2)在G為-Nu-Z的情況下，這裡Nu為含硫、氮或氧的基團且Zx包括Carboxylk羧基、異氰酸酯或醯滷末端，將Z的末端加到α，α-非對稱兩取代胺基酸的氨基末端上，然後環化所得胺基酸形成末端噁唑酮環;或3)在G為-Nu1-Z-Nu2-CH2CH2-CO-的情況下，這裡Nu1和Nu2各自為含硫、氮或氧的基團且Z為連接基團，將Nu2末端與4，4-非對稱二取代的2-乙烯噁唑酮的乙烯基在促進麥可加成反應的條件下反應而形成末端噁唑酮環;如需要，重複以上步驟來提供該組合物所需的結構;和將末端噁唑酮環與Gn-B-YH形式的物質進行反應形成組合物。
46.一種合成下式化合物的方法 其中a.A和B相同或不同，且各自為胺基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有機結構主體、報導成分、含有可聚合基團的有機組成部分或大分子成分，其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不相連接;b.X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;c.R和R′相同或不同且各自選自A、B、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環芳基及其取代或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與其連接的碳原子具有選擇的立體化學安排;d.G為連接基團或化學鍵;其中方法包括下列步驟將如上所述R和R′形式的胺基酸與羧酸、醯滷或噁唑酮反應形成下式加成物 環化加成物形成噁唑酮;將該噁唑酮與HX-Z-Y形式的雙功能物反應，其中Hx包括胺、羥基或硫氫基而Y含有能與B結合的反應基團;和將所得產物與B進行反應。
47.權利要求46的方法，其中肽序列為手徵性的。
48.一種合成含肽序列的化合物的方法，該方法包括提供經CO基與α，α′-二取代的手徵性胺基酸的氨基末端結合的底物;將胺基酸環化為噁唑酮;將該噁唑酮與第二α，α′-二取代的手徵性胺基酸的鹼金屬鹽反應形成結合的二肽鹽;如需要，重複步驟(c)和(d)形成所需肽序列。
49.權利要求48的方法，其中所獲得的組合物的結構不是手徵性純的。
50.權利要求49的方法，進一步包括從底物中釋放組合物的步驟。
51.權利要求48的方法，進一步包括將環化噁唑酮中間體與含有胺、羥基或硫氫基反應組成部分的物質進行反應的步驟。
52.權利要求48的方法，其中Y-Z-B為胺化醯亞胺。
53.權利要求48的方法，其中肽序列為手徵性的。
54.一種由權利要求39到53任一方法生產的化合物。
55.一種製備具有特定水溶性的聚合物的方法，包括下列步驟選擇具有下式的第一單體 其中R和R′相同或不同並選自那些顯示疏水性的有機組成部分;選擇具有下式的第二單體 其中R和R′相同或不同且選自那些顯示親水性的有機組成部分;和將所述單體進行反應來為發展的聚合物鏈提供有效量的各個單體直到產生所需水溶性的聚合物。
56.按權利要求55的方法，其中疏水性有機組成部分包括那些沒有羧基、氨基或酯功能性的。
57.按權利要求55的方法，其中親水性組成部分包括那些沒有羧基、氨基或酯功能性的。
58.一種製備合成化合物來模擬或互補生物活性化合物或材料的結構的方法，該方法包括合成下式化合物 其中A為化學鍵、氫、親電基團、親核基團、R′、胺基酸衍生物、碳水化合物衍生物、有機結構主體、報導成分、含有可聚合基團的有機組成部分或大分子成分，其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不相連接且R如下定義;X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或碳、氮、硫、氧的一個或多個原子或其組合;R和R′相同或不同且各自選自A、B、A和B的異構體、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環、芳基及其取代或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與它連接的碳原子具有選擇的立體化學安排;G為在連接包含連接到四價氮原子的末端碳原子的化學鍵或連接基團且G在鄰接的n單位中可不同;和n＞1。
59.按權利要求58的方法，其中所述化合物為藥效基團。
60.按權利要求58的方法，其中所述化合物為肽模擬物。
61.按權利要求58的方法，其中所述化合物為核苷酸模擬物。
62.按權利要求58的方法，其中所述化合物為碳水化合模擬物。
63.按權利要求58的方法，其中所述化合物為報導化合物。
64.一種製備組合庫的方法，該方法包括製備具有如下結構的化合物; 其中A為化學鍵、氫、親電基團、親核基團、R′、胺基酸衍生物、碳水化合物衍生物、有機結構主體、報導成分、含有可聚合基團的有機組成部分或大分子成分，其中A和B可互相或與其它結構相連接也可不相連接且R如下定義;X和Y相同或不同且各自代表化學鍵或一個或多個原子的碳、氮、硫、氧或其組合;R和R′相同或不同且各自選自A、B、A和B的異構體、氰基、硝基、滷原子、氧原子、羥基、烷氧基、硫代基、直鏈或支鏈烴基、碳環、芳基及其取代的或雜環衍生物，其中R和R′在鄰接的n單位中可以不同並與它連結的碳原子具有選擇的立體化學安排;G為含有連接到四價氮上的末端碳原子的化學鍵或連接基團且G在鄰接的n單位中以可不同;和n≥1;和將分離化合物與複合的化合物混合;和從複合的化合物中區分出第二個化合物。
65.權利要求55或64的方法，其中G為具有下式的噁唑酮異構體;
66.權利要求1、11、18、21、23、24、25、27、30、32、36、44、46、55、58或64的組合物，其中G為具下式的噁唑酮異構體;
67.權利要求55或66的方法，其中G為具下式的胺化醯亞胺異構體;
68.權利要求1、11、18、21、23、24、25、27、30、32、36、44、46、55、58、65、66的組合物，其中G為具下式的胺化醯亞胺異構體;
全文摘要
公開了新的噁唑酮衍生分子單元的設計和合成以及該單元在新分子和組合材料的構建中的應用。該新分子和組合材料在藥物設計和合成中是有用的分子識別劑，並在分離和材料科學中有用。
文檔編號C07D211/52GK1105353SQ9312172
公開日1995年7月19日 申請日期1993年12月30日 優先權日1993年12月30日
發明者小·J·C·霍根, D·卡斯比爾, P·富爾思, T·鄭 申請人:阿庫爾合伙人公司