固體製劑的製作方法

2023-10-10 07:42:24 1

專利名稱：固體製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的固體製劑，該固體製劑用作糖尿病等的治療藥物。
背景技術：
以下是有關含有胰島素增敏劑如噻唑烷二酮等和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的製劑的報導1)一種藥劑，其含有胰島素增敏劑和至少一種下述物質α-葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、抑制素化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特化合物、LDL異化增強劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(EP749751A)。
2)一種藥物組合物，其含有胰島素增敏劑、雙胍抗高血糖劑和藥學上可接受的載體(WO98/57634、US2002/0004515A)。
3)一種藥物組合物，其含有噻唑烷二酮、鹽酸二甲雙胍和藥學上可接受的載體，其中噻唑烷二酮配製在鹽酸二甲雙胍的表面上(WO01/35940)。
4)一種藥物組合物，其含有噻唑烷二酮、鹽酸二甲雙胍和藥學上可接受的載體，其中噻唑烷二酮和鹽酸二甲雙胍分別分散於其各自的藥學上可接受的載體中(WO01/35941)。
5)一種核製劑，其包含(a)含有作為活性成分的鹽酸匹格列酮或其藥學上可接受的鹽的第一層，和(b)含有作為活性成分的雙胍的核，其中至少一部分核被所述第一層所包裹(WO01/82875)。
6)治療糖尿病的組合物，其含有胰島素增敏劑和抗糖尿病劑(USP6153632，WO02/04024)。

發明內容
本發明旨在提供一種包含胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的固體製劑，該固體製劑用作糖尿病等的治療藥物，並且其具有優異的製劑特性例如胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的含量均勻性及溶出性、製劑硬度等。
本發明人已經發現在生產含有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的固體製劑時，均勻地分散上述兩種組分，就可以獲得一種在胰島素增敏劑的含量均勻性和製劑硬度方面優異的固體製劑。基於該發現，本發明人作了進一步研究，結果完成了本發明。
換句話說，本發明涉及1)一種固體製劑，其具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，並且硬度為100-400N；上述1)的固體製劑，其中活性成分是雙胍；上述2)的固體製劑，其中的雙胍是鹽酸二甲雙胍；4)一種固體製劑，其具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，所述活性成分的平均粒徑與所述胰島素增敏劑的平均粒徑的比值為0.5-15；上述4)的固體製劑，其中活性成分是雙胍；上述5)的固體製劑，其中的雙胍是鹽酸二甲雙胍；7)一種固體製劑，其具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，並且胰島素增敏劑含量的變異係數不大於6％；上述7)的固體製劑，其中活性成分是雙胍；上述8)的固體製劑，其中的雙胍是鹽酸二甲雙胍；10)一種固體製劑，其具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，並且在根據槳式法，在37℃、50rpm下，使用鹽酸-氯化鉀緩衝液(pH2.0)作為測試溶液進行的溶出試驗中第30分鐘時，其溶出不小於70％的胰島素增敏劑；上述10)的固體製劑，其中活性成分是雙胍；上述11)的固體製劑，其中的雙胍是鹽酸二甲雙胍；13)一種固體製劑，其具有鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍在其中均勻分散的相，所述鹽酸二甲雙胍的平均粒徑與所述鹽酸匹格列酮的平均粒徑的比值為0.5-15；上述13)的固體製劑，其被薄膜包衣；諸如此類。
用於本發明的胰島素增敏劑可以是任何藥劑，只要其能恢復受損的胰島素受體功能和改善胰島素耐受性。對於胰島素增敏劑的具體例子，可以提及的是下述化合物及其鹽5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名匹格列酮)；5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名羅西格列酮)；5-[[6-(2-氟苄氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名那託格列酮(netoglitazone))；5-(2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲醯胺(KRP-297)；4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苄基]異噁唑烷-3，5-二酮(JTT-501)；FK-614；Tesaglitazar(AZ-242)；Ragaglitazar(NN-622)；BMS-298585；ONO-5816；CS-011；BM-13-1258；LM-4156；MBX-102；LY-519818；MX-6054；LY-510929；和(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亞氨基]-4-苯基丁酸。
對於上述化合物的鹽，可以提及藥學上可接受的鹽，例如與無機鹼形成的鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成的鹽等。
對於與無機鹼形成的鹽的優選例子，例如可以提及的是與鹼金屬(如鈉、鉀等)、鹼土金屬(如鈣、鎂等)、鋁、銨等形成的鹽。
對於與有機鹼形成的鹽的優選例子，例如可以提及的是與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N，N-二苄基乙二胺等形成的鹽。
對於與無機酸形成的鹽的優選例子，例如可以提及的是與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。
對於與有機酸形成的鹽的優選例子，例如可以提及的是與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸等形成的鹽。
對於與鹼性胺基酸形成的鹽的優選例子，例如可以提及的是與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽，對於與酸性胺基酸形成的鹽的優選例子，例如可以提及的是與天冬氨酸、穀氨酸等形成的鹽。
優選地，所述胰島素增敏劑是鹽酸匹格列酮、馬來酸羅西格列酮等，並特別優選是鹽酸匹格列酮。
在本發明中，兩種或多種胰島素增敏劑可以以合適的比例使用。
胰島素增敏劑的平均粒徑優選為1-100μm，更優選為1-70μm。特別是，當胰島素增敏劑是鹽酸匹格列酮時，鹽酸匹格列酮的平均粒徑優選為1-25μm，更優選為2-21μm。特別是，當使用平均粒徑為2-10μm的鹽酸匹格列酮時，可以獲得鹽酸匹格列酮的溶出性優異的固體製劑。
上述優選的平均粒徑適用於胰島素增敏劑，其用作生產本發明固體製劑的原料(包括在固體製劑生產過程中，經粉碎獲得的粉狀產物、經與賦形劑一起粉碎獲得的混合粉狀產物等)。換句話說，在本發明固體製劑的生產過程中，或生產之後固體製劑的保存過程中，由於胰島素增敏劑等的凝聚作用，胰島素增敏劑的平均粒徑可能已經發生了改變。
在本說明書中，平均粒徑是指將粗顆粒從佔50％重量分布或數量分布的細顆粒中分開的粒徑。平均粒徑例如可以使用已知的測定設備如雷射衍射粒度分布裝置(HELOSRODOS(商品名，由SYMPATEC GmbH製造))等進行測定。
對於具有上述所需平均粒徑的胰島素增敏劑，例如可以使用市場上可買到的產品。此外，具有所需平均粒徑的胰島素增敏劑還可以通過下述方法生產將具有大平均粒徑的胰島素增敏劑與必要的賦形劑如微晶纖維素等一起粉碎。這裡，根據已知的方法例如使用切碎機、錘磨機、噴磨機等進行粉碎。
特別地，當使用具有弱結合力和比較大的平均粒徑的胰島素增敏劑生產固體製劑時，可以設計使用大量的添加劑如粘合劑等以達到足夠的製劑硬度。但是，通過使胰島素增敏劑的平均粒徑較小，大量的添加劑如粘合劑等變得不必要，這使得可以增加固體製劑中的藥物含量。
對於具有上述所需平均粒徑的胰島素增敏劑，優選其分散度為「0.1μm以下的顆粒佔總量的10％以下，且1000μm以上的顆粒佔總量的10％以下」。
對於用於本發明的活性成分(除胰島素增敏劑以外)，可以提及糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂血症治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗血栓劑等。這些活性成分可以是低分子量化合物、高分子量蛋白質、多肽或抗體、疫苗等。該活性成分可以是兩種或多種組分以合適比例的混合物。
糖尿病治療劑的例子包括胰島素製劑(如從牛、豬的胰臟提取的動物胰島素製劑、使用大腸桿菌或酵母通過基因工程技術合成的人胰島素製劑、鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素、胰島素的片斷或衍生物(如INS-1等)等)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、雙胍(如苯乙雙胍、二甲雙胍、丁雙胍或其鹽(如鹽酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽)等)、胰島素促分泌素[磺醯脲類(如甲苯磺丁脲、格列本脲、甲磺吡脲、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲、乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、穀胱甘肽、格列甲嗪、格列丁唑等)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物、GLP-1等]、二肽醯肽酶IV抑制劑(如NVP-DPP-278、PT-100、NVP-DDP-728、LAF237等)、β3激動劑(如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)、糊精(amylin)激動劑(如普蘭林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(如釩酸等)、糖原異生抑制劑(如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑等)和SGLUT(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白)抑制劑(如T-1095等)。
糖尿病併發症治療劑的例子包括醛糖還原酶抑制劑(如託瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達司他(SNK-860)、CT-112等)、神經營養因子(如NGF、NT-3、BDNF等)、神經營養蛋白產生-分泌啟動子[如WO01/14372描述的神經營養蛋白產生-分泌啟動子(如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑等)]、PKC抑制劑(如LY-333531等)、AGE抑制劑(如ALT946、匹馬吉定、pyratoxanthine、溴化N-苯甲醯甲基噻唑鎓(ALT766)、EXO-226等)、活性氧清除劑(如硫辛酸等)和腦血管擴張藥(如硫必利、美西律等)。
高脂血症治療劑的例子包括HMG-CoA還原酶抑制劑(如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、微粒化非諾貝特(lipantil)、西立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522或它們的鹽(如鈉鹽、鈣鹽等)等)、貝特化合物(如苯扎貝特、苄氯貝特、比尼貝特、環丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、祛脂酸、依託貝特、非諾貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特、羥乙茶鹼安妥明等)、角鯊烯合成酶抑制劑(如WO97/10224中描述的化合物(如1-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜卓-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸等))、ACAT抑制劑(如阿伐麥布、eflucimibe等)、陰離子交換樹脂(如考來烯胺等)、普羅布考、煙酸類藥物(如尼可莫爾、煙酸戊四醇酯等)、二十五酸乙酯(ethyl icosapentate)、植物甾醇(如豆固醇、γ-谷維素等)等。
抗高血壓劑的例子包括血管緊張素轉化酶抑制劑(如卡託普利、依那普利、地拉普利等)、血管緊張素II拮抗劑(如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦等)、鈣拮抗劑(如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平等)、鉀通道開放劑(如左克羅卡林、L-27152、AL0671、NIP-121等)、可樂定等。
抗肥胖劑的例子包括作用於中樞神經系統的抗肥胖劑(如右旋芬氟拉明、芬氟拉明、苯丁胺、西布茶明、安非潑拉酮、右旋安非他明、馬吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司等)、胰脂肪酶抑制劑(如奧利司他等)、β3激動劑(如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)、肽減食慾劑(如來普汀、CNTF(睫狀親神經因子)等)、膽囊收縮素激動劑(如林替曲特、FPL-15849等)等。
利尿劑的例子包括黃嘌呤衍生物(如水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼等)、噻嗪類製劑(如乙噻嗪、環戊噻嗪、三氯甲噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟甲噻嗪、苄氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮製劑(如螺內酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制劑(如乙醯唑胺等)、氯苯磺醯胺製劑(如氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺等)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
抗血栓劑的例子包括肝素(如肝素鈉、肝素鈣、達肝素鈉等)、華法林(如華法林鉀等)、抗凝血酶藥物(如aragatroban等)、血栓溶解劑(如尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米替普酶等)、血小板聚集抑制劑(如鹽酸噻氯匹定、西洛他唑、二十五酸乙酯、貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯等)等。
用於本發明的(除胰島素增敏劑之外的)活性成分優選是糖尿病治療劑，更優選是雙胍和磺醯脲類，特別優選是二甲雙胍或其鹽(優選鹽酸二甲雙胍)。
(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的平均粒徑優選為0.5-1000μm，更優選為1-200μm。特別是，當活性成分是雙胍(優選鹽酸二甲雙胍)時，雙胍(優選鹽酸二甲雙胍)的平均粒徑優選為10-100μm，更優選為10-80μm。
上述優選的平均粒徑適用於(除胰島素增敏劑之外的)活性成分，其用作生產本發明固體製劑的原料(包括在固體製劑生產過程中，經粉碎獲得的粉狀產物、經與賦形劑一起粉碎獲得的混合粉狀產物等)。換句話說，在本發明固體製劑的生產過程中，或生產之後固體製劑的保存過程中，由於活性成分等的凝聚作用，活性成分的平均粒徑可能已經發生了改變。
對於具有上述所需平均粒徑的(除胰島素增敏劑之外的)活性成分，例如可以使用市場上可買到的產品。此外，具有所需平均粒徑的活性成分還可以通過將具有大平均粒徑的活性成分粉碎而製得。這裡，根據已知的方法例如使用切碎機、錘磨機、噴磨機等進行粉碎。
特別地，當使用具有弱結合力和比較大的平均粒徑的活性成分生產固體製劑時，可以設計使用大量的添加劑如粘合劑等以達到足夠的製劑硬度。但是，通過使活性成分的平均粒徑較小，大量的添加劑如粘合劑等變得不必要，這使得可以增加固體製劑中的藥物含量。
對於具有上述所需平均粒徑的(除胰島素增敏劑之外的)活性成分，優選其分散度為「0.1μm以下的顆粒佔總量的1％以下，且3000μm以上的顆粒佔總量的10％以下」。
上述(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的平均粒徑與上述胰島素增敏劑的平均粒徑的比值優選為0.5-15，更優選為0.5-10。
通過採用上述平均粒徑比值，所述胰島素增敏劑和活性成分可更均勻地分散。
上述優選的比值適用於胰島素增敏劑和活性成分，該胰島素增敏劑和活性成分用作生產本發明固體製劑的原料(包括在固體製劑生產過程中，經粉碎獲得的粉狀產物、經與賦形劑一起粉碎獲得的混合粉狀產物等)。換句話說，在本發明固體製劑的生產過程中，或生產之後固體製劑的保存過程中，上述優選的比值可能已經發生了改變。
本發明固體製劑中胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的最優選組合是鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍的組合。
本發明固體製劑具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相(部分)。
也即是說，本發明固體製劑可以是胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在整個製劑中均勻分散的製劑，或者可以是部分含有上述製劑的製劑，例如通過包衣胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在整個製劑中均勻分散的製劑而獲得的包衣製劑等。
在本發明中，固體製劑的劑型例如可以提及的是片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、錠劑等。固體製劑的劑型優選是片劑。此外，所述固體製劑的形狀可以是如圓形、橢圓膠囊形、長方形等的任何形狀。當固體製劑的重量大時，從容易給藥的觀點考慮，優選橢圓膠囊形和長方形的形狀。
本發明的固體製劑可以含有製劑配方技術領域常用的添加劑。上述添加劑例如可以提及的是賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、pH調節劑、表面活性劑、穩定劑、酸化劑、香料、助流劑等。這些添加劑以製劑配方技術領域常用的量使用。
賦形劑例如可以提及的是澱粉如玉米澱粉、土豆澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分預糊化澱粉、預糊化澱粉、多孔澱粉等；糖和糖醇如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；無水磷酸鈣、微晶纖維素、沉澱的碳酸鈣、矽酸鈣等。
對於崩解劑，例如使用的是羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚烯吡酮、低取代的羥丙基纖維素、羥丙基澱粉等。相對於每100重量份固體製劑，崩解劑的用量優選為0.5-25重量份、更優選1-15重量份。
粘合劑例如可以提及的是羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠粉末等。相對於每100重量份固體製劑，粘合劑的用量優選為0.1-50重量份、更優選0.5-40重量份。優選地，粘合劑是羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。特別是，當本發明所用的活性成分是鹽酸二甲雙胍時，優選聚乙烯吡咯烷酮。
潤滑劑的優選例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、脂肪酸的蔗糖酯、富馬酸硬脂醯鈉等。
著色劑例如可以提及的是食用色素如食用黃5號、食用紅2號、食用藍2號等、食用色澱染料、三氧化二鐵等。
pH調節劑例如可以提及的是檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、胺基酸鹽等。
表面活性劑可以提及的是硫酸月桂酯鈉、聚山梨酸酯80、聚氧化乙烯(160)聚氧化丙烯(30)乙二醇等。
穩定劑例如可以提及的是維生素E、乙二胺四乙酸鈉、煙醯胺、環糊精等。
酸化劑例如可以提及的是抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。
香料例如可以提及的是薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香草醛等。
助流劑例如可以提及的是輕度脫水矽酸、水合二氧化矽等。本文所用的輕度脫水矽酸可以是任何只要含有二氧化矽水合物(SiO2·nH2O)(n為整數)作為主要組分的物質，並且對於其具體實例，可以提及的是Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd.)、AEROSIL200(商品名，NIPPONAEROSIL CO.，LTD.)等。
上述添加劑可以以上述兩種或多種的合適比例的混合物使用。
本發明固體製劑的胰島素增敏劑含量例如相對於每100重量份本發明固體製劑，其為0.01-100重量份，優選為1-99重量份。
特別是，當胰島素增敏劑是鹽酸匹格列酮時，本發明固體製劑的鹽酸匹格列酮含量例如相對於每100重量份本發明固體製劑，其優選為0.01-15重量份，更優選為0.5-10重量份。
本發明固體製劑的(除胰島素增敏劑之外的)活性成分含量例如相對於每100重量份本發明固體製劑，其為0.1-100重量份，優選為1-99重量份。
特別是，當(除胰島素增敏劑之外的)活性成分是雙胍(優選鹽酸二甲雙胍)時，本發明固體製劑的雙胍(優選鹽酸二甲雙胍)含量例如相對於每100重量份本發明固體製劑，其優選為5-98重量份，更優選為15-96重量份。
本發明固體製劑例如可以通過下述生產將胰島素增敏劑、(除胰島素增敏劑之外的)活性成分與必要的上述添加劑一起均勻地混合，或者在造粒之後均勻地混合，然後壓縮成形。
這裡例如使用混合機如V-型混合機、轉筒式混合機等進行混合，並且例如使用高速攪拌造粒機、流化床造粒乾燥機等進行造粒。壓縮成形例如穿孔通常是在壓力5-35kN/cm2下，使用單穿孔壓片機、旋轉式壓片機等進行的。
對於使用上述壓片機的壓縮成形，優選使用錐形模以防止壓蓋。
本發明固體製劑優選通過下述生產將胰島素增敏劑、(除胰島素增敏劑之外的)活性成分與必要的添加劑如賦形劑、助流劑等一起造粒，同時噴霧含有粘合劑(當活性成分是鹽酸二甲雙胍時，優選聚乙烯吡咯烷酮)分散或溶解於其中的溶劑(如水、乙醇)，乾燥所得顆粒，將該顆粒與添加劑如賦形劑、崩解劑、潤滑劑等混合，然後壓縮成形該混合物。
包衣製劑還可以通過用包衣基質包裹由上述壓縮成形獲得的模製產品來生產。
本文的包衣基質例如可以提及的是糖衣基質、水溶性薄膜包衣基質、腸溶性薄膜包衣基質、緩釋性薄膜包衣基質等。
對於糖衣基質，使用的是蔗糖，並且還可以聯合使用選自滑石粉、沉澱的碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈澱粉、巴西棕櫚蠟等中的一種或多種。
對於水溶性薄膜包衣基質，例如可以提及的是纖維素聚合物，比如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物，比如聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)，Rohm Pharma]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，比如支鏈澱粉等；等。
對於腸溶性薄膜包衣基質，例如可以提及的是纖維素聚合物，比如羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯等；丙烯酸酯類聚合物，比如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)，Rohm Pharma]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)，Rohm Pharma]、甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商品名)，Rohm Pharma]等；天然物質如蟲膠等；等。
對於緩釋性薄膜包衣基質，例如可以提及的是纖維素聚合物，比如乙基纖維素等；丙烯酸酯類聚合物，比如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)，Rohm Pharma]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)，Rohm Pharma]等；等。
上述包衣基質可以在將上述兩種或多種以合適比例混合之後使用。對於包衣，可以使用包衣添加劑。
對於包衣添加劑，例如可以提及的是遮光劑和/或著色劑，比如氧化鈦、滑石、三氧化二鐵等；增塑劑，比如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酸酯等；有機酸，比如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等；等。
根據已知的方法，例如使用薄膜包衣設備進行包衣。
當通過包衣上述模製產品生產包衣製劑時，該模製產品的比例相對於每100重量份該包衣製劑，一般為70-99重量份，優選為90-98重量份。
此外，為了辨別，標記或文字可被印在本發明固體製劑上，並且可以製造分割線以便於分割。
從製劑強度等方面考慮，本發明固體製劑優選用薄膜包衣。
優選地，本發明固體製劑具有100-400N的硬度。
優選地，本發明固體製劑具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，所述活性成分的平均粒徑與所述胰島素增敏劑的平均粒徑的比值為0.5-15(優選0.5-10)。
上述優選的比值適用於胰島素增敏劑和活性成分，該胰島素增敏劑和活性成分用作生產本發明固體製劑的原料(包括在固體製劑生產過程中，經粉碎獲得的粉狀產物、經與賦形劑一起粉碎獲得的混合粉狀產物等)。換句話說，在本發明固體製劑的生產過程中，或生產之後固體製劑的保存過程中，上述優選的比值可能已經發生了改變。
優選地，本發明固體製劑顯示出胰島素增敏劑含量的變異係數不大於6％。優選地，該變異係數不大於4％。
本文所用到的「胰島素增敏劑含量的變異係數」是通過計算多個固體製劑的胰島素增敏劑含量的平均值和標準偏差，並用標準偏差除以平均值而獲得的百分數(％)。固體製劑的胰島素增敏劑含量可以通過已知的方法(如液相色譜)測定。
優選地，根據槳式法，在37℃、50rpm下，使用鹽酸-氯化鉀緩衝液(pH2.0)作為測試溶液進行溶出試驗30分鐘之後，本發明固體製劑其溶出不小於70％的胰島素增敏劑。
本文中，根據日本藥典第14版中所述的方法進行溶出試驗。此外，用作測試溶液的「鹽酸-氯化鉀緩衝液(pH2.0)」可以根據已知的方法製備。用作測試溶液的鹽酸-氯化鉀緩衝液的量一般為900mL。
本發明固體製劑可以經口服或腸道外給藥，並且對於哺乳動物(如小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、猴、人等)是安全的。
本發明固體製劑和該固體製劑中的各成分(例如胰島素增敏劑，比如鹽酸匹格列酮等)用作預防或治療例如下述疾病的藥劑糖尿病(如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、高脂血症(例如高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症、餐後高脂血症等)、葡萄糖耐量受損[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]、糖尿病併發症[例如神經病、腎病、視網膜病、白內障、大血管病變、骨質減少、高滲性糖尿病昏迷、感染疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染等)、糖尿病性壞疽、口乾燥症、聽覺減退、腦血管障礙、周圍血循環障礙等]、肥胖症、骨質疏鬆症、惡病質(例如癌性惡病質、結核性惡病質、糖尿病性惡病質、血液病性惡病質、內分泌疾病性惡病質、感染疾病性惡病質或後天性免疫缺陷症候群引起的惡病質)、脂肪肝、高血壓、多囊性卵巢症候群、腎病(例如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎病症候群、高血壓性腎硬化症、末期腎病等)、肌肉萎縮症、心肌梗塞、心絞痛、腦血管意外(如腦梗塞、腦卒中)、胰島素耐受性症候群、症候群X、代謝障礙症候群、高胰島素血症、高胰島素血症誘導的感覺障礙、腫瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)、過敏性腸症候群、急性或慢性腹瀉、炎性疾病[例如阿爾茨海默氏病、慢性風溼性關節炎、變形性脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後炎症或外傷性炎症、腫脹緩解、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精脂肪肝炎)、肺炎、胰腺炎、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎等]、內臟肥胖症候群、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化等)等。
本發明固體製劑和該固體製劑中的各成分(例如胰島素增敏劑，比如鹽酸匹格列酮等)用作上述各種疾病的二級預防(例如心血管病如心臟梗塞等的二級預防)和進展抑制(例如抑制葡萄糖耐量受損向糖尿病的進展、抑制糖尿病人中動脈硬化的進展)。
本發明固體製劑的劑量僅需是該固體製劑中所含的有效量的胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分。
對於成年人(體重60kg)，胰島素增敏劑的有效劑量例如一般為0.01-500mg/天、優選0.1-100mg/天。
特別是，當胰島素增敏劑是鹽酸匹格列酮時，對於成年人(體重60kg)，鹽酸匹格列酮的有效量一般為7.5-60mg/天、優選15-60mg/天。
當胰島素增敏劑是蘋果酸羅西格列酮時，對於成年人(體重60kg)，蘋果酸羅西格列酮的有效量一般為1-12mg/天、優選2-8mg/天。
對於成年人(體重60kg)，(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的有效量例如一般為0.01-10000mg/天、優選0.1-5000mg/天。
特別是，當活性成分是雙胍(優選鹽酸二甲雙胍)時，對於成年人(體重60kg)，雙胍(優選鹽酸二甲雙胍)的有效量一般為125-2550mg/天、優選250-2550mg/天。
每天向上述哺乳動物給藥本發明固體製劑的頻率優選為一天1或2次，更優選一天一次。特別是，優選在早餐之前向哺乳動物給藥本發明固體製劑一次。
本發明固體製劑可以與一種或多種選自糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂血症治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗血栓劑等的藥劑聯合使用(以下有時簡稱為伴用藥物)。對於上述伴用藥物，可以使用用作活性成分的上述示例物質。本發明固體製劑和伴用藥物的給藥時間沒有限制，並且它們可以同時給藥或以交錯的方式給予給藥對象。此外，本發明固體製劑和伴用藥物可以以含有它們的單一製劑給予給藥對象。
根據臨床採用的劑量，合適地確定所述伴用藥物的劑量。此外，本發明固體製劑和伴用藥物的混合比例可以根據給藥對象、給藥途徑、目標疾病、症狀、組合等合適地確定。例如，當給藥對象是人時，相對於每1重量份的本發明固體製劑，伴用藥物的用量為0.01-100重量份。
因此，以這種方法使用伴用藥物提供了優異效果，例如1)增強了本發明固體製劑或伴用藥物的作用(藥劑作用的協同效果)，2)減少了本發明固體製劑或伴用藥物的劑量(與單個藥物給藥相比較，減少藥劑劑量的作用)，3)減少了本發明固體製劑或伴用藥物的副作用等。
本發明還提供了「具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相的固體製劑的生產方法，其包括將胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分流化床造粒，所述活性成分的平均粒徑與所述胰島素增敏劑的平均粒徑的比值為0.5-15(優選0.5-10)。」。
本文中，根據本質上已知的方法例如使用流化造粒乾燥機等進行流化床造粒。必要時，在流化床造粒期間或之前，可以加入添加劑例如賦形劑、助流劑、粘合劑等。另外，通過流化床造粒獲得顆粒可以與必要的添加劑例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑等混合，並壓縮成形，所得的模製產品還可以用包衣基質包衣。
本文所用的添加劑和包衣基質可以使用上述的類似物。此外，壓縮成形和包衣可以以上述相同的方式進行。
本發明的生產方法用於生產含有高水溶性活性成分(如鹽酸二甲雙胍)的固體製劑，其用作在諸如活性成分和胰島素增敏劑的含量均勻性及溶出性、製劑硬度等製劑特性方面優異的固體製劑的簡便生產方法。
參考下述實施例、參照實施例、對比實施例和試驗例詳細地說明本發明，但不解釋為限制。
在下述實施例和對比實施例中，利用HelosRodos(商品名，Sympatec製造)測量平均粒徑。此外，在實施例中，對於各種添加劑如硬脂酸鎂等，使用的是日本藥典第14版可配伍的產品。
實施例1將鹽酸二甲雙胍(平均粒徑29μm，267.6g)、鹽酸匹格列酮(平均粒徑13μm，8.7g)和玉米澱粉(4.2g)放於流化造粒乾燥機(POWREXCORPORATION製造，LAB-1)中，在噴霧含有聚乙烯吡咯烷酮(19.5g)的淨化水(195g)的同時造粒，並乾燥得到顆粒。
加入微晶纖維素(18.87g)、交聯羧甲纖維素鈉(16.85g)和硬脂酸鎂(1.35g)並與所得顆粒混合。
使用壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.製造，Correct12HUK)將所得粉狀混合物壓片(片大小長徑13.5mm×短徑8.5mm，壓縮壓力9.6kN/cm2)，得到每片重量630mg的片劑。
實施例2將鹽酸二甲雙胍(平均粒徑29μm，2283.1g)、鹽酸匹格列酮(平均粒徑13μm，75.5g)、Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd.，1.4g)、微晶纖維素(85.7g)放於流化造粒乾燥機(POWREX CORPORATION製造，FD-3SN)中，在噴霧含有聚乙烯吡咯烷酮(150.7g)的淨化水(1507g)的同時造粒，並乾燥得到顆粒。
加入微晶纖維素(170g)、交聯羧甲纖維素鈉(137.8g)和硬脂酸鎂(9.1g)並與所得顆粒混合。
使用壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.製造，Correct12HUK)將所得粉狀混合物壓片(片大小長徑13.5mm×短徑8.5mm，壓縮壓力9.6kN/cm2)，得到每片重量638mg的片劑。
在薄膜包衣裝置(Hicoater 30，POWREX CORPORATION製造)中投入所得的片劑(1200g)，並且在入口溫度80℃和2.0g/min流速下通過噴霧包衣溶液進行包衣，得到每片重量657mg的薄膜包衣片。對於包衣溶液，使用的是羥丙甲基纖維素(22.0g)、聚乙二醇6000(4.2g)、氧化鈦(4.2g)和滑石(4.2g)在淨化水(446g)中的分散液。
實施例3將鹽酸二甲雙胍(平均粒徑29μm，2318.2g)、鹽酸匹格列酮(平均粒徑13μm，45.1g)、Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd.，1.4g)、微晶纖維素(86.4g)放於流化造粒乾燥機(POWREX CORPORATION製造，FD-3SN)中，在噴霧含有聚乙烯吡咯烷酮(150g)的淨化水(1500g)的同時造粒，並乾燥得到顆粒。
加入微晶纖維素(170g)、交聯羧甲纖維素鈉(138.2g)和硬脂酸鎂(9.0g)並與所得顆粒混合。
使用壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.製造，Correct12HUK)將所得粉狀混合物壓片(片大小長徑17.5mm×短徑9.5mm，壓縮壓力11kN/cm2)，得到每片重量1070mg的片劑。
在薄膜包衣裝置(Hicoater 30，POWREX CORPORATION製造)中投入所得的片劑(1200g)，並且在入口溫度80℃和2.0g/min流速下通過噴霧包衣溶液進行包衣，得到每片重量1100mg的薄膜包衣片。對於包衣溶液，使用的是羥丙甲基纖維素(20.7g)、聚乙二醇6000(4.0g)、氧化鈦(4.0g)和滑石(4.0g)在淨化水(327g)中的分散液。
實施例4將鹽酸二甲雙胍(平均粒徑29μm，2325.6g)、鹽酸匹格列酮(平均粒徑13μm，38.4g)、Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd.，1.4g)、微晶纖維素(88.1g)放於流化造粒乾燥機(POWREX CORPORATION製造，FD-3SN)中，在噴霧含有聚乙烯吡咯烷酮(149.1g)的淨化水(1491g)的同時造粒，並乾燥得到顆粒。
加入微晶纖維素(170g)、交聯羧甲纖維素鈉(137.1g)和硬脂酸鎂(8.8g)並與所得顆粒混合。
使用壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.製造，Correct12HUK)將所得粉狀混合物壓片(片大小長徑20.0mm×短徑10.0mm，壓縮壓力11kN/cm2)，得到每片重量1255mg的片劑。
在薄膜包衣裝置(Hicoater 30，POWREX CORPORATION製造)中投入所得的片劑(1200g)，並且在入口溫度80℃和2.0g/min流速下通過噴霧包衣溶液進行包衣，得到每片重量1290mg的薄膜包衣片。對於包衣溶液，使用的是羥丙甲基纖維素(20.8g)、聚乙二醇6000(3.9g)、氧化鈦(3.9g)和滑石(3.9g)在淨化水(325g)中的分散液。
實施例5將鹽酸匹格列酮(平均粒徑13μm)(10000g)和微晶纖維素(2500g)投入混合機(POWREX CORPORATION，立式造粒機)中並攪拌混合。在噴磨粉碎機(NPK Co.，Ltd.，100SP)粉碎所得混合物，得到鹽酸匹格列酮/微晶纖維素混合物的粉狀產物(平均粒徑3.6μm)。
將鹽酸二甲雙胍(平均粒徑29μm，4250g)、鹽酸匹格列酮/微晶纖維素混合物的粉狀產物(平均粒徑3.6μm，103.3g)投入流化造粒乾燥機(POWREX CORPORATION製造，FD-3SN)中，在噴霧含有聚乙烯吡咯烷酮(275g)的淨化水(1375g)的同時造粒，並乾燥得到顆粒。
加入微晶纖維素(320g)、交聯羧甲纖維素鈉(253.4g)和硬脂酸鎂(16.5g)並與所得顆粒混合。
使用裝備了錐形模的壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.製造，Correct12HUK)將所得粉狀混合物壓片(片大小長徑17.5mm×短徑9.5mm，壓縮壓力20kN/穿孔)，得到每片重量1070mg的片劑。
在薄膜包衣裝置(DRIACOATER500，POWREX CORPORATION製造)中投入所得的片劑(3600g)，並且在入口溫度80℃和15.0g/min流速下噴霧包衣溶液，得到每片重量1100mg的薄膜包衣片。對於包衣溶液，使用的是羥丙甲基纖維素(63.8g)、聚乙二醇6000(12.3g)、氧化鈦(12.3g)和滑石(12.3g)在淨化水(1000g)中的分散液。
實施例6將鹽酸匹格列酮(平均粒徑13μm，10000g)和微晶纖維素(2500g)投入混合機(POWREX CORPORATION，立式造粒機)中並攪拌混合。在噴磨粉碎機(NPK Co.，Ltd.，100SP)粉碎所得混合物，得到鹽酸匹格列酮/微晶纖維素混合物的粉狀產物(平均粒徑3.6μm)。
將鹽酸二甲雙胍(平均粒徑29μm，4500g)、鹽酸匹格列酮/微晶纖維素混合物的粉狀產物(平均粒徑3.6μm，185.9g)投入流化造粒乾燥機(POWREX CORPORATION製造，FD-5S)中，在噴霧含有聚乙烯吡咯烷酮(297g)的淨化水(1485g)的同時造粒，並乾燥得到顆粒。
加入微晶纖維素(342g)、交聯羧甲纖維素鈉(271.5g)和硬脂酸鎂(18g)並與所得顆粒混合。
使用裝備了錐形模的壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.製造，Correct12HUK)將所得粉狀混合物壓片(片大小長徑13.5mm×短徑8.5mm，壓縮壓力15kN/穿孔)，得到每片重量638mg的片劑。
在薄膜包衣裝置(DRIACOATER500，POWREX CORPORATION製造)中投入所得的片劑(3600g)，並且在入口溫度80℃和15.0g/min流速下噴霧包衣溶液，得到每片重量657mg的薄膜包衣片。對於包衣溶液，使用的是羥丙甲基纖維素(67.4g)、聚乙二醇6000(13g)、氧化鈦(13g)和滑石(13g)在淨化水(1064g)中的分散液。
參照實施例1[包衣劑的生產]將羥丙甲基纖維素2910(TC-5)(350.4g)和聚乙二醇6000(72g)溶解於淨化水(4320g)中。將氧化鈦(48g)和黃色三氧化二鐵(9.6g)分散於所得溶液中，得到包衣劑。
將(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亞氨基]-4-苯基丁酸(以下簡稱化合物A，1184g)、乳糖(1991g)、玉米澱粉(366.3g)和交聯羧甲纖維素鈉(233.9g)放於流化床造粒乾燥機(POWREX CORPORATION製造)中，預熱，混合併且在噴霧含有羥丙基纖維素(142.5g)的含水溶液(2591g)的同時造粒。將所得的顆粒粉末(3696g)通過動力研磨機(昭和化學機械工程所製造)，得到分級的粉末。將所得分級的粉末(3485g)、玉米澱粉(127.1g)和硬脂酸鎂(18.15g)在轉筒式混合機(昭和化學機械工程所製造)中混合，並且所得混合粉末由壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.製造)壓片，得到裸片劑。
在薄膜包衣機(POWREX CORPORATION製造)中將上述包衣劑噴霧於所得24000個裸片劑上，得到每片含有32.0mg化合物A且具有下述配方的薄膜包衣的片劑(24000片)。
片劑 配方(每片組成)(裸片)1)化合物A 32.0mg2)乳糖 53.8mg3)玉米澱粉 13.75mg4)交聯羧甲基纖維素鈉6.05mg5)羥丙基纖維素 3.85mg6)硬脂酸鎂 0.55mg總計 110.0mg(薄膜組分)7)羥丙甲基纖維素2910 2.92mg8)聚乙二醇6000 0.6mg9)氧化鈦 0.4mg10)黃色三氧化二鐵 0.08mg總計 114.0mg參照實施例2[包衣劑的生產]將羥丙甲基纖維素2910(TC-5)(101.9g)和聚乙二醇6000(20.4g)溶解於淨化水(1224g)中。將氧化鈦(13.6g)和黃色三氧化二鐵(0.136g)分散於所得溶液中，得到包衣劑。
按照參照實施例1相同的方式，製備混合粉末，並且所得混合粉末由壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.)壓片，得到裸片劑。
在薄膜包衣機(Freund CORPORATION製造)中將上述包衣劑噴霧於所得600個裸片劑上，得到每片含有48.0mg化合物A且具有下述配方的薄膜包衣的片劑(600片)。
片劑 配方(每片組成)(裸片)1)化合物A48.0mg2)乳糖 80.7mg
3)玉米澱粉20.625mg4)交聯羧甲基纖維素鈉 9.075mg5)羥丙基纖維素5.775mg6)硬脂酸鎂0.825mg總計 165.0mg(薄膜組分)7)羥丙甲基纖維素2910 4.494mg8)聚乙二醇60000.9mg9)氧化鈦 0.6mg10)黃色三氧化二鐵 0.006mg總計 171.0mg參照實施例3[包衣劑的生產]將羥丙甲基纖維素2910(TC-5)(101.2g)和聚乙二醇6000(20.4g)溶解於淨化水(1224g)中。將氧化鈦(13.6g)和黃色三氧化二鐵(0.816g)分散於所得溶液中，得到包衣劑。
按照參照實施例1相同的方式，製備混合粉末，並且所得混合粉末由壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.)壓片，得到裸片劑。
在薄膜包衣機(Freund CORPORATION製造)中將上述包衣劑噴霧於所得320個裸片劑上，得到每片含有64.0mg化合物A且具有下述配方的薄膜包衣的片劑(320片)。
片劑 配方(每片組成)(裸片)1)化合物A 64.0mg2)乳糖 107.6mg3)玉米澱粉 27.5mg4)交聯羧甲基纖維素鈉12.1mg5)羥丙基纖維素 7.7mg6)硬脂酸鎂 1.1mg
總計220.0mg(薄膜組分)7)羥丙甲基纖維素29105.952mg8)聚乙二醇6000 1.2mg9)氧化鈦0.8mg10)黃色三氧化二鐵0.048mg總計228.0mg參照實施例4[包衣劑的生產]將羥丙甲基纖維素2910(TC-5)(298.8g)和聚乙二醇6000(60g)溶解於淨化水(3600g)中。將氧化鈦(40g)和黃色三氧化二鐵(1.2g)分散於所得溶液中，得到包衣劑。
將化合物A(1032g)、乳糖(2657g)、玉米澱粉(425.7g)和交聯羧甲纖維素鈉(260.2g)放於流化床造粒乾燥機(POWREX CORPORATION製造)中，預熱，混合併且在噴霧含有羥丙基纖維素(165.6g)的含水溶液(2760g)的同時造粒。將所得的顆粒粉末(4277g)通過動力研磨機(昭和化學機械工程所製造)，得到分級的粉末。將所得分級的粉末(3696g)、玉米澱粉(134.8g)和硬脂酸鎂(19.25g)在轉筒式混合機(昭和化學機械工程所製造)中混合，並且所得混合粉末由壓片機(Kikusui Seisakusho，Ltd.製造)壓片，得到裸片劑。
在薄膜包衣機(POWREX CORPORATION製造)中將上述包衣劑噴霧於所得27000個裸片劑上，得到每片含有24.0mg化合物A且具有下述配方的薄膜包衣的片劑(27000片)。
片劑 配方(每片組成)(裸片)1)化合物A 24.0mg2)乳糖 61.8mg3)玉米澱粉 13.75mg4)交聯羧甲基纖維素鈉6.05mg
5)羥丙基纖維素 3.85mg6)硬脂酸鎂 0.55mg總計110.0mg(薄膜組分)7)羥丙甲基纖維素29102.988mg8)聚乙二醇6000 0.6mg9)氧化鈦0.4mg10)黃色三氧化二鐵 0.012mg總計114.0mg對比實施例1除了用鹽酸二甲雙胍(平均粒徑238μm)代替鹽酸二甲雙胍(平均粒徑29μm)之外，按照實施例1的相同方式製備片劑。
試驗例1通過測定鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍的變異係數(％)對上述實施例和對比實施例所獲得的片劑的含量均勻性進行評估。
具體而言，通過液相色譜測定片劑中鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍的含量，測定3片的平均值和標準偏差之後，用標準偏差除以平均值，計算其百分數。結果顯示在表1中。
鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍的變異係數(％)

如表1所示，本發明固體製劑中的鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍的變異係數很小。換句話說，本發明固體製劑顯示出優異的藥物含量均勻性。
試驗例2使用片劑硬度儀(Toyama Sangyo Co.，Ltd.)沿長徑方向測量上述實施例和對比實施例獲得的片劑的硬度。結果以3片的平均值表示。結果顯示在表2中。
片劑硬度(N)

如表2所示，本發明固體製劑顯示出優異的片劑硬度。
試驗例3利用槳式法(50rpm)，使用鹽酸-氯化鉀緩衝液(900mL，37℃，pH2.0)評價上述實施例所得的片劑的鹽酸匹格列酮的溶出性。結果顯示在表3中。
鹽酸匹格列酮的溶出率(％)

如表3所示，本發明固體製劑顯示出優異的鹽酸匹格列酮溶出性。
工業實用性本發明固體製劑用作糖尿病等的治療藥物，並且具有優異的製劑特性例如胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分的含量均勻性及溶出性、製劑硬度等。
此外，本發明固體製劑可以通過簡便的方法容易地生產。
權利要求
1.一種固體製劑，其具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，並且硬度為100-400N。
2.權利要求1的固體製劑，其中活性成分是雙胍。
3.權利要求2的固體製劑，其中的雙胍是鹽酸二甲雙胍。
4.一種固體製劑，其具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，所述活性成分的平均粒徑與所述胰島素增敏劑的平均粒徑的比值為0.5-15。
5.權利要求4的固體製劑，其中活性成分是雙胍。
6.權利要求5的固體製劑，其中的雙胍是鹽酸二甲雙胍。
7.一種固體製劑，其具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，並且胰島素增敏劑含量的變異係數不大於6％。
8.權利要求7的固體製劑，其中活性成分是雙胍。
9.權利要求8的固體製劑，其中的雙胍是鹽酸二甲雙胍。
10.一種固體製劑，其具有胰島素增敏劑和(除胰島素增敏劑之外的)活性成分在其中均勻分散的相，並且在根據槳式法，在37℃、50rpm下，使用鹽酸-氯化鉀緩衝液(pH 2.0)作為測試溶液進行的溶出試驗中第30分鐘時，其溶出不小於70％的胰島素增敏劑；
11.權利要求10的固體製劑，其中活性成分是雙胍。
12.權利要求11的固體製劑，其中的雙胍是鹽酸二甲雙胍。
13.一種固體製劑，其具有鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍在其中均勻分散的相，所述鹽酸二甲雙胍的平均粒徑與所述鹽酸匹格列酮的平均粒徑的比值為0.5-15。
14.權利要求13的固體製劑，其被薄膜包衣。
全文摘要
本文提供了含有胰島素耐受性改善藥物和(除胰島素耐受性改善藥物之外的)活性成分的固體製劑，該固體製劑用作糖尿病等的治療藥物，並且具有優異的胰島素耐受性改善藥物和(除胰島素耐受性改善藥物之外的)活性成分含量均勻性、以及優異的諸如溶出性和製劑硬度的製劑特性。
文檔編號A61K31/155GK1717253SQ200380104419
公開日2006年1月4日 申請日期2003年10月6日 優先權日2002年10月7日
發明者小池正彥, 小山博義, 濱口直 申請人:武田藥品工業株式會社