一種製備手性α‑氟代β‑氨基酮的方法與流程

2024-03-27 02:25:05

本發明涉及一種有機合成中間體手性α-氟代β-氨基酮的製備方法。

背景技術：

氟原子的引入往往能夠提高生物活性分子的親脂性，增強其代謝穩定性，改善其生物可利用度。在此背景下，β-氟代胺結構單元尤其引人關注，因為這種結構存在於許多生物活性分子中。研究認為，氟取代能夠降低相鄰氨基的鹼性，從而能夠調控分子的生物活性。因此，發展高效的合成β-氟代胺的方法，對於藥物研發有著重要的意義。

目前，利用α-氟代酮不對稱合成β-氟代胺結構單元，一種方案是利用活化的α-氟代酮作為含氟親核試劑，通過與亞胺的Mannich反應得到目標產物，比如利用α-氟代β-二羰基化合物((a)Pan,Y.；Zhao,Y.；Ma,T.；Yang,Y.；Liu,H.；Jiang,Z.；Tan,C.-H.Chem.Eur.J.2010,16,779–782；(b)Kang,Y.K.；Kim,D.Y.Tetrahedron Lett.2011,52,2356–2358；(c)Han,X.；Kwiatkowski,J.；Xue,F.；Huang,K.-W.；Lu,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,7604–7607)，以及α-氟代β-羰基偕二醇化物((a)Xie,C.；Dai,Y.；Mei,H.；Han,J.；Soloshonok,V.A.；Pan,Y.Chem.Commun.,2015,51,9149–9152；(b)Liu,X.；Zhang,J.；Zhao,L.；Ma,S.；Yang,D.；Yan,W.；Wang,W.J.Org.Chem.,2015,80,12651–12658.)。但這種方法由於需要活化的α-氟代酮，從其限制了其實用性。

另外一種方案是利用常規的α-氟代酮作為原料進行Mannich反應。目前僅有兩篇文獻報導了其手性合成，但適用的底物局限於環狀結構的α-氟代酮((a)Zhao,Y.；Pan,Y.；Liu,H.；Yang,Y.；Jiang,Z.；Tan,C.-H.Chem.Eur.J.2011,17,3571–3574；(b)Trost,B.M.；Saget,T.；Lerchen,A.；Hung,C.-I.Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,781–784)。對於利用氟甲基酮以及鏈狀α-氟代酮作為反應原料構建相應的α-氟代β-氨基酮，仍缺乏高效的合成方法。

考慮到α-氟代β-氨基酮的重要性以及目前方法的局限性，發展簡潔高效的合成方法具有重要的意義。

技術實現要素：

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種手性α-氟代β-氨基酮的製備方法，該製備方法條件溫和，方法高效，且製備得到的α-氟代β-氨基酮的光學純度高。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種製備手性α-氟代β-氨基酮的方法，在有機溶劑中，手性(Rs)-N-(叔丁基亞磺醯)亞胺、α-氟代酮以及鹼在-80℃～30℃溫度下，反應0.5～5個小時，得到手性α-氟代β-氨基酮；

其中，(Rs)-N-(叔丁基亞磺醯)亞胺具有如下結構式：

其中：R為C1-12的烷基、C2-12的烯基、C4-12的芳基或C4-16的取代芳基；

所述的取代芳基為C1-6的烷基取代的芳基、C1-8的烷氧基取代的芳基、滷代芳基、酯基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；

所述的芳基為苯基或呋喃基。

所述的α-氟代酮具有如下結構式：

其中R1為C4-C10的烷基、苯基或取代苯基；

所述的取代苯基為C1-6的烷基取代的苯基或C1-8的烷氧基取代的苯基；

R2為氫原子、C1-C8的烷基或苯基；

n＝0,1或2；

X＝CH2或O原子。

所述的鹼為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、雙(三甲基矽基)氨基鋰、雙(三甲基)矽基氨基鈉、雙(三甲基)矽基氨基鉀或二(異丙基)胺基鋰。

(Rs)-N-(叔丁基亞磺醯)亞胺、α-氟代酮以及鹼的摩爾比為1：(1～2.5):(1～2.5)。

所述的有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺。

典型反應如下：

上述式(1)中(Rs)-N-(叔丁基亞磺醯)亞胺可利用相應的醛酮與商品化的叔丁基亞磺醯胺縮合製備(Liu,G.；Cogan,D.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.；Ellman,J.A.J.Org.Chem.1999,64,1278)。

上述式(2)中所示的α-氟代酮可採用常規的合成方法進行製備。

與現有技術相比，本發明採用α-氟代酮(包括環狀結構的α-氟代酮，鏈狀結構的α-氟代酮以及氟甲基酮)作為起始原料，通過與手性(Rs)-N-(叔丁基亞磺醯)亞胺發生加成反應，得到手性α-氟代β-氨基酮。這種方法簡潔高效，普適性高。

本發明製備手性α-氟代β-氨基酮的方法，用到的原料經濟易得，製備的工藝條件溫和、方法高效且製備得到的α-氟代β-氨基酮光學純度高。本發明製備得到的手性α-氟代β-氨基酮，為一種潛在的生物活性分子合成砌塊，有望在不對稱合成以及醫藥研發領域得到應用。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。

以下實施例中，反應的產率指的是分離收率；dr指的是反應的非對映異構體比例。

實施例1

在-80℃下，LiHMDS(1.0mL,1.0M溶於THF中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代酮(164毫克，1.0mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)、以及3ml無水THF的反應瓶中，反應體系氮氣保護。滴加完畢後，繼續低溫反應0.5小時。反應結束後，低溫下加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應。將反應液轉移到分液漏鬥中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產品5aa(265毫克)，產率為76％(283毫克)，dr為92：5：3。

化合物5aa的表徵數據：

白色固體,m.p.91.5-92.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),7.40–7.31(m,4H),7.24(d,J＝3.8Hz,1H),4.80(d,J＝23.6Hz,2H),3.12–2.93(m,2H),2.37–2.20(m,1H),2.04–1.88(m,1H),1.18(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-172.19(dt,J＝23.3,11.8Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.77(d,J＝18.1Hz),142.50,135.96,134.71,130.60,129.71,128.99,128.74,128.59,128.48,127.44,95.18(d,J＝193.4Hz),58.67(d,J＝19.2Hz),55.81,31.04(d,J＝21.7Hz),25.38(d,J＝10.1Hz),22.56.IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H25FNO2S+[M+H]+374.1585,found 374.1585.

實施例2

在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶於THF中)逐滴加入含有式(3b)所示氟代酮(232毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml乙醚的反應瓶中，反應體系氮氣保護。滴加完畢後，繼續低溫反應0.5小時。反應結束後，低溫下加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應。將反應液轉移到分液漏鬥中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產品5ba(281毫克)，產率為90％(338毫克)，dr為94：6。

化合物5ba的表徵數據：

白色固體,m.p.83.5-85.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),7.40–7.31(m,4H),7.24(d,J＝3.8Hz,1H),4.80(d,J＝23.6Hz,2H),3.12–2.93(m,2H),2.37–2.20(m,1H),2.04–1.88(m,1H),1.18(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-172.19(dt,J＝23.3,11.8Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.77(d,J＝18.1Hz),142.50,135.96,134.71,130.60,129.71,128.99,128.74,128.59,128.48,127.44,95.18(d,J＝193.4Hz),58.67(d,J＝19.2Hz),55.81,31.04(d,J＝21.7Hz),25.38(d,J＝10.1Hz),22.56.IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:376.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23FNO3S+[M+H]+376.1377,found 376.1380.

實施例3

在-20℃下，NaHMDS(2.5mL,1.0M溶於THF中)逐滴加入含有式(3c)所示氟代酮(356毫克，2.0mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml二氯甲烷的反應瓶中,反應體系用氮氣保護。滴加完畢後，繼續低溫反應0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應。然後將反應液轉移到分液漏鬥中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產品5ca，產率為73％(283毫克)，dr為15：1。

化合物5ca的表徵數據

白色固體,m.p.94.9-95.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68–7.57(m,1H),7.41(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.38–7.29(m,6H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.00(dd,J＝21.8,7.1Hz,1H),4.30(d,J＝7.0Hz,1H),3.15(dd,J＝16.1,10.4Hz,1H),2.93(dd,J＝16.6,7.3Hz,1H),1.74(dt,J＝14.2,9.8Hz,2H),1.37–1.21(m,2H),1.13(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-166.82.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝203.76(d,J＝29.9Hz),141.27(s),137.24(s),136.86(s),131.54(s),129.22(s),129.10(s),129.03(s),128.43(s),128.23(s),126.58(s),104.18(d,J＝190.8Hz),63.02(d,J＝20.3Hz),56.07(s),34.63(d,J＝21.8Hz),33.45(s),23.49(s),22.35(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:410.2[M+Na]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H26FNNaO2S+[M+Na]+410.1560,found 410.1556.

實施例4

在10℃下，tBuONa(1.0mmol,1.0M溶於THF中)逐滴加入含有式(3d)所示氟代酮(210毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml無水THF的反應瓶中,反應體系用氮氣保護。滴加完畢後，繼續低溫反應0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應。然後將反應液轉移到分液漏鬥中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產品5da，產率為90％(323毫克)，dr為93：7。

化合物5da的表徵數據

白色固體,m.p.104.9-105.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.22(dd,J＝6.2,2.9Hz,2H),7.15–7.10(m,3H),5.01(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.52–3.23(m,2H),1.21(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.76–-159.13(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.31(d,J＝18.7Hz),149.66(d,J＝4.7Hz),136.25(s),135.00(s),134.86(d,J＝6.1Hz),128.92(s),128.60(s),128.43(s),128.16(s),126.15(s),124.22(s),97.41(d,J＝195.3Hz),63.41(d,J＝25.0Hz),56.14(s),36.95(d,J＝23.6Hz),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:360.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23FNO2S+[M+H]+360.1428,found 360.1424.

實施例5

在-40℃下，KHMDS(1.4mL,1.0M溶於THF中)逐滴加入含有式(3e)所示氟代酮(210毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml無水DMF的反應瓶中,反應體系用氮氣保護。滴加完畢後，繼續低溫反應0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應。然後將反應液轉移到分液漏鬥中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產品5ea，產率為65％(233毫克)，dr為85：10：5。

化合物5ea的表徵數據

類白色固體,m.p.94.2-95.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.42–7.25(m,2H),7.23(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.16(dd,J＝7.3,4.6Hz,4H),5.10–4.96(m,1H),4.76(d,J＝18.8Hz,1H),3.56–3.25(m,2H),2.56(s,1H),2.06(s,1H),1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-158.92–-159.23(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.92–-159.23(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.29(d,J＝18.8Hz),149.64(d,J＝4.7Hz),136.23(s),135.04(s),134.86(d,J＝6.2Hz),128.94(s),128.62(s),128.17(s),128.07(s),126.14(s),124.25(s),97.42(d,J＝195.3Hz),63.45(d,J＝24.9Hz),56.17(s),36.99(d,J＝23.6Hz),22.55(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:360.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23FNO2S+[M+H]+360.1428,found 360.1425.

實施例6

在30℃下，tBuOK(1.4mL,1.0M溶於THF中)逐滴加入含有式(3f)所示氟代酮(213毫克，1.4mmol)、式(4b)所示的亞胺(223毫克，1mmol)以及3ml無水THF的反應瓶中,反應體系用氮氣保護。滴加完畢後，繼續低溫反應0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應。然後將反應液轉移到分液漏鬥中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產品5fb，產率為75％(281mg)，dr為88：10：2。

化合物5fb的表徵數據

類白色至白色結晶固體,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.42–7.25(m,2H),7.23(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.16(dd,J＝7.3,4.6Hz,4H),5.10–4.96(m,1H),4.76(d,J＝18.8Hz,1H),3.56–3.25(m,2H),2.56(s,1H),2.06(s,1H),1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-158.92–-159.23(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.92–-159.23(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.29(d,J＝18.8Hz),149.64(d,J＝4.7Hz),136.23(s),135.04(s),134.86(d,J＝6.2Hz),128.94(s),128.62(s),128.17(s),128.07(s),126.14(s),124.25(s),97.42(d,J＝195.3Hz),63.45(d,J＝24.9Hz),56.17(s),36.99(d,J＝23.6Hz),22.55(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:376.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H27FNO2S+[M+H]+376.1741,found 376.1743.

實施例7

在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶於THF中)逐滴加入含有式(3g)所示氟代酮(213毫克，1.4mmol)、式(4b)所示的亞胺(223毫克，1mmol)以及3ml無水THF的反應瓶中,反應體系用氮氣保護。滴加完畢後，繼續低溫反應0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應。然後將反應液轉移到分液漏鬥中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產品3gb，產率為90％(338mg)，dr為94：6。

化合物3gb的表徵數據

類白色固體,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),7.20(dd,J＝13.5,7.4Hz,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),5.72(dd,J＝48.0,5.4Hz,1H),4.98(dt,J＝16.2,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝3.9Hz,1H),2.32(s,6H),1.25(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-187.81(dd,J＝48.0,16.2Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝198.84(d,J＝20.6Hz),139.19(s),138.42(s),135.05(s),133.15(s),132.10(s),131.89(s),129.30(s),128.81(d,J＝4.6Hz),128.23(s),125.44(s),94.62(d,J＝193.2Hz),59.41(d,J＝20.0Hz),55.99(s),22.56(s),21.12(s),20.60(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:398.1[M+Na]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26FNaNO2S+[M+Na]+398.1560,found 398.1556.

實施例8

在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶於THF中)逐滴加入含有式(3h)所示氟代酮(274毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml無水THF的反應瓶中,反應體系用氮氣保護。滴加完畢後，繼續低溫反應0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應。然後將反應液轉移到分液漏鬥中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產品3hb，產率為76％(308mg)，dr為96：4。

化合物3ha的表徵數據

類白色固體,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.30(s,5H),5.38–5.21(m,1H),4.90(dd,J＝16.0,5.8Hz,1H),4.64(s,1H),1.90(d,J＝16.0Hz,3H),1.69–1.48(m,12H),1.21(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-187.34(d,J＝46.9Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝204.12(d,J＝16.0Hz),131.09(s),123.96(s),123.87(s),123.82(s),85.98(d,J＝190.1Hz),54.35(d,J＝19.9Hz),51.36(s),41.86(s),31.63(s),31.41(s),22.63(d,J＝12.3Hz),17.80(d,J＝35.2Hz).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:406.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26FNaNO2S+[M+H]+406.2211,found 406.2208.

實施例9

採用與實施例1相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3a，採用的亞胺為4c：產率為65％，dr為8:1。

化合物5ac的表徵數據

白色固體,m.p.102.3-103.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝30.4,14.3,7.5Hz,6H),6.79(d,J＝15.9Hz,1H),6.16(dd,J＝15.9,9.0Hz,1H),4.70–4.51(m,1H),4.43(s,1H),3.22–3.03(m,2H),2.50(ddt,J＝18.2,13.9,5.7Hz,2H),1.26(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-170.67–-171.35(m)..13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.00(d,J＝18.1Hz),142.61(s),136.40(s),135.83(s),134.60(s),130.79(s),128.92(s),128.76(s),128.65(s),128.39(s),127.37(s),126.77(s),123.19(d,J＝3.2Hz),95.21(d,J＝190.5Hz),58.32(d,J＝20.5Hz),55.99(s),30.46(d,J＝21.6Hz),25.10(d,J＝9.3Hz),22.65(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:363.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23ClFNO3S+[M+H]+363.1304,found 363.1304

實施例10

採用與實施例3相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3a，採用的亞胺為4d：產率為77％，dr為6:1。

化合物5ad的表徵數據

類白色固體,m.p.100.2-101.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝17.3,8.4Hz,2H),7.40–7.28(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),5.44(d,J＝27.0Hz,1H),4.93(s,1H),3.84(s,3H),3.40–3.24(m,1H),2.91(d,J＝17.5Hz,1H),2.27–2.14(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.16(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-171.14–-171.60(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝194.71(d,J＝18.1Hz),157.72(s),143.24(s),134.58(s),131.41(d,J＝4.3Hz),130.86(s),129.48(s),129.09(s),128.42(s),127.20(s),124.60(s),121.04(s),110.73(s),96.09(d,J＝193.6Hz),55.75(d,J＝3.6Hz),51.08(s),50.89(s),31.75(d,J＝21.3Hz),25.29(d,J＝10.4Hz),22.56(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:404.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H27FNO3S+[M+H]+404.1690,found404.1685.

實施例11

採用與實施例4相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3a，採用的亞胺為4e：產率為71％，dr為5:1。

化合物5ae的表徵數據

無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15–7.99(m,1H),7.55(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),6.56–6.28(m,2H),5.14(dd,J＝19.5,3.4Hz,1H),4.43(d,J＝2.8Hz,1H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),2.56–2.37(m,1H),2.16(dd,J＝19.5,14.0Hz,1H),1.23(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-169.04(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝192.47(d,J＝18.2Hz),149.22(s),142.82(s),142.72(s),134.60(s),130.60(s),128.85(s),128.63(s),127.34(s),111.13(s),110.72(s),94.90(d,J＝191.6Hz),56.11(s),54.02(d,J＝21.6Hz),30.48(d,J＝21.5Hz),25.29(d,J＝8.9Hz),22.48(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:363.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23ClFNO3S+[M+H]+363.1304,found 363.1304.

實施例12

採用與實施例5相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3b，採用的亞胺為4f：產率為70％，dr為30:1。

化合物5bf的表徵數據

無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.09(dd,J＝12.0,5.6Hz,2H),5.22(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.91–3.71(m,2H),1.75–1.35(m,4H),1.30(s,9H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.12(d,J＝23.6Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝189.66(d,J＝16.7Hz),160.99(s),136.85(s),127.58(s),122.28(s),119.44(s),118.19(s),93.47(d,J＝191.9Hz),69.03(d,J＝32.1Hz),57.19(s),56.62(d,J＝20.8Hz),29.68(s),22.92(s),19.23(s),13.56(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:342.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C17H25FNO3S+[M+H]+342,1534,found342.1533

實施例13

採用與實施例6相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3h，採用的亞胺為4g：產率為75％，dr為5:1。

化合物5hg的表徵數據

無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.27(dd,J＝47.3,5.6Hz,1H),4.91–4.79(m,1H),4.48(s,1H),1.95(s,3H),1.77–1.49(m,12H),1.20(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-188.56(dd,J＝47.2,16.4Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝208.87(d,J＝16.4Hz),135.38(s),131.69(s),130.33(s),122.60(s),91.16(d,J＝191.4Hz),58.33(d,J＝20.1Hz),55.96(s),46.72(s),36.52(s),34.32(s),27.41(s),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H32BrFNO2S+[M+H]+484.1316,found484.1308.

實施例14

採用與實施例6相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3h，採用的亞胺為4h：產率為68％，dr為98：2。

化合物5hh的表徵數據

無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.28–7.82(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(dd,J＝47.2,5.5Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),4.53(s,1H),3.89(s,1H),1.94(s,1H),1.90–1.48(m,5H),1.21(s,4H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-188.19(dd,J＝46.4,16.4Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝204.15(s),161.62(d,J＝47.7Hz),136.74(s),125.46(s),124.99(s),123.94(s),86.63(d,J＝191.9Hz),56.36(s),54.05(d,J＝20.1Hz),51.30(s),47.48(s),41.97(s),31.54(d,J＝28.0Hz),22.62(d,J＝11.0Hz),17.78(d,J＝33.3Hz).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:464.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H32BrFNO2S+[M+H]+464.2265,found 464.2262.

實施例15

採用與實施例6相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3h，採用的亞胺為4i：產率為73％，dr為99：1。

化合物5hi的表徵數據

白色固體,m.p.88.2-89.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),5.38(dd,J＝46.6,5.0Hz,1H),5.01(dt,J＝17.0,4.9Hz,1H),4.71(d,J＝3.9Hz,1H),1.98(s,3H),1.65(dt,J＝23.5,11.9Hz,12H),1.25(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.33(dd,J＝46.4,16.5Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝209.32(d,J＝17.0Hz),147.86(s),144.15(s),129.48(s),123.65(s),58.71(d,J＝20.6Hz),56.28(s),46.91(s),36.55(s),36.16(s),27.39(s),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:451.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H32FN2O4S+[M+H]+451.2061,found 451.2055.

實施例16

採用與實施例6相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3h，採用的亞胺為4j：產率為78％，dr為99：1。

化合物5hj的表徵數據

類白色至白色結晶固體,m.p.88.2-89.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),5.34(dd,J＝46.7,5.0Hz,1H),4.93(dt,J＝16.9,4.9Hz,1H),4.63(d,J＝3.5Hz,1H),1.96(s,3H),1.74–1.52(m,12H),1.22(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.18(dd,J＝46.4,16.0Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝209.29(d,J＝16.6Hz),142.13(s),132.24(s),129.29(s),118.36(s),112.38(s),91.73(d,J＝193.6Hz),58.83(d,J＝20.4Hz),56.18(s),46.87(s),36.51(s),36.15(s),27.38(s),22.52(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:431.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H31FN2O2S+[M+H]+431.2163,found 431.2156.

實施例17

採用與實施例6相同的方法，其中：

採用的氟代酮為3i，採用的亞胺為4a：產率為70％，dr為90：10。

化合物5ia的表徵數據

無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.92(d,J＝47.8Hz,1H),3.77(s,1H),3.21(d,J＝9.5Hz,1H),1.85–1.75(m,1H),1.13(s,9H),0.97(dd,J＝6.4,2.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.57,168.32,90.89,89.01,57.33,57.13,56.36,42.20,24.45,22.55,22.46,22.15,-0.03.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-208.27(dd,J＝47.5,28.3Hz).IR(film)vmax＝1764,1365,1285,1159cm-1；MS(ESI)m/z:327.1[M+H+].HRMS calcd for C11H23FNO3S:327.1668,found327.1662.

上述的對實施例的描述是為便於該技術領域的普通技術人員能理解和使用發明。熟悉本領域技術的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，並把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經過創造性的勞動。因此，本發明不限於上述實施例，本領域技術人員根據本發明的揭示，不脫離本發明範疇所做出的改進和修改都應該在本發明的保護範圍之內。