他莫昔芬能治療盲腸癌嗎（BJC他汀防癌的開關）

2023-10-12 18:49:32

近年來，他汀類藥物對健康的益處不斷刷新人們的認知。

例如，奇點糕在之前的文章中曾介紹過：他汀類藥物或能促進健康腸菌在肥胖患者體內激增；與心衰患者癌症風險下降16%，癌症死亡風險下降26%相關。

還有研究表明，長期使用他汀類藥物與結直腸癌發生風險降低有關，但其作用機制目前尚不清楚。

近日，來自荷蘭萊頓大學醫學中心的James C.H. Hardwick等研究人員開展了一項大型隊列研究，他們發現他汀類藥物的使用確實與結直腸癌的發生風險降低22%有關。

尤其值得一提的是，他汀類藥物的使用與SMAD4表達陽性的結直腸癌發生風險降低有關，而與KRAS和BRAF突變的結直腸癌發生風險竟然無關。該項研究結果發表在《自然》出版社旗下的腫瘤領域權威期刊British journal of cancer[1]。

論文首頁截圖

他汀類藥物（洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等）是臨床常用的降脂藥。現有的文獻證據表明他汀類藥物的使用與結直腸癌的發生風險降低有關，但這種風險的降低在不同研究中差異很大[2]。考慮到結直腸癌是一種分子異質性疾病，他汀類藥物敏感性可能因分子亞型而異。

從作用機制上看，他汀類藥物抑制甲基戊二酸酯合成中的3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A (HMG-CoA)的還原速度[3]。抑制甲戊酸途徑不僅會破壞膽固醇的合成，還會破壞對KRAS前醯化至關重要的法尼基焦磷酸。

考慮到大約40%的結直腸癌具有激活的KRAS突變[4]，因此，有研究人員推測：他汀類藥物降低結直腸癌發生風險是通過抑制KRAS，進而抑制RAS/RAF通路實現的[5]。

不過，Hardwick提出了一種不一樣的作用機制。他認為，他汀類藥物是通過激活骨形態發生蛋白（BMP）途徑作用於結直腸癌[6]。

這一猜想是基於他汀類藥物激活骨中BMP通路 [7]，以及BMP通路在結直腸癌中發揮關鍵作用的證據[8，9]。具體來說，在體外和齧齒動物的研究中，他汀類藥物的作用依賴於BMP通路的核心元素SMAD4的表達。他汀類藥物抑制了SMAD4陽性癌細胞的生長，但促進SMAD4陰性癌細胞的生長[6]。

如果這些發現在人類中也成立，那麼他汀類藥物的使用應該會降低表達SMAD4的腫瘤的發生風險。同樣的道理，如果他汀類藥物通過抑制KRAS發揮作用，那麼他汀類藥物的使用與結直腸癌發生風險降低之間的關係將會受到KRAS和BRAF激活突變的影響。

因此，Hardwick的主要目的是探索他汀類藥物使用與結直腸癌發生風險的關係，以及這種關係是否隨腫瘤中SMAD4的表達或KRAS和BRAF突變的存在而變化。

為此，Hardwick團隊開展了一項以人群為基礎的大型隊列研究。在荷蘭的兩個登記系統裡獲取了69272個他汀類藥物使用者，以及94753個非他汀類藥物使用者的相關信息。

總的來看，與不服用他汀類藥物組相比，服用他汀類藥物組的男性和糖尿病患者佔比更大。但除此之外，兩組在年齡、隨訪時間、炎症性腸病、腺瘤切除、非甾體抗炎藥使用和絕經後激素方面沒有顯著的臨床差異。

在研究期間， 1188個人患了結直腸癌。在調整了一些因素的影響之後，他們發現他汀類藥物的使用與結直腸癌的發生風險降低22%有關（風險比為0.78）。隨著他汀類藥物治療時間的延長，結直腸癌發生的風險也在降低。

他汀類藥物治療時長與結直腸癌累積發病率

接下來Hardwick團隊收集了592例結直腸癌病理標本，進行分子亞型分析，其中312例來自他汀使用者，280例來自非他汀使用者。根據SMAD4在腫瘤中的表達情況，評估了他汀類藥物使用與結直腸癌分子亞型發生風險的關係。

首先Hardwick統計了SMAD4表達情況和BRAF/KRAS突變情況。215例（37%）SMAD4表達正常（SMAD4陽性），375例（63%）SMAD4表達弱或不表達（SMAD4陰性）。他汀類藥物使用與SMAD4正常表達的結直腸癌發生風險降低相關（優勢比，0.64）。同時，他汀類藥物的使用與SMAD4表達弱或不表達的結直腸癌發生風險增加相關（優勢比，1.54）。

再來看BRAF和KRAS突變的情況。

在592例結直腸癌樣本中，88例攜帶BRAF突變，144例攜帶KRAS突變。由於DNA提取質量不足，分別有59份和62份樣本不能進行KRAS或BRAF突變分析。根據KRAS和BRAF突變狀態，Hardwick評估了他汀類藥物使用對結直腸癌分子亞型的影響，結果發現他汀類藥物使用與KRAS或BRAF突變或兩者合併的結直腸癌發生風險之間沒有關聯。

他汀類藥物使用與不同分子亞型結直腸癌的關係

總的來說，該項大型隊列研究發現他汀類藥物使用者與非使用者相比，發生結直腸癌的風險顯著降低，而且總體風險降低完全是由他汀類藥物使用者中SMAD4陽性的結直腸癌發生風險降低帶來的。另外，他汀類藥物使用與KRAS和BRAF突變的結直腸癌發生風險無關。

值得一提的是，這項研究有幾個優勢。首先，這是第一個從分子病理流行病學的角度探討他汀類藥物使用與結直腸癌發生風險關係的人群隊列研究。其次，由於處方數據是直接從藥房獲取的，因此可以避免問卷法收集藥物信息所存在的固有回憶偏倚。第三，通過對受體阻滯劑使用者的分析，可以控制心血管疾病患者中較高的結直腸癌發生率，如果做不到這一點，就會低估他汀類藥物的作用。

當然，這項研究也存在幾個局限性。例如，這項研究是觀察性的，也沒有調整非甾體抗炎藥等非處方藥物的使用等。

總而言之，這項研究成果為他汀類藥物通過 SMAD4 依賴性機製作用於 CRC提供了人群研究證據。在未來，他汀類藥物或許可以成為那些有發展成SMAD4陽性腸癌人群（例如林奇症候群患者）的一種化學防治手段。

參考文獻：

[1] Ouahoud S, Jacobs RJ, Kodach LL, Voorneveld PW, Hawinkels LJAC, Weil NL, van Vliet B, Herings RM, van der Burg LRA, van Wezel T, Morreau H, Slingerland M, Bastiaannet E, Putter H, Hardwick JCH. Statin use is associated with a reduced incidence of colorectal cancer expressing SMAD4. Br J Cancer. 2021 Oct 26. doi: 10.1038/s41416-021-01604-6. Epub ahead of print. PMID: 34703008.

[2] Bardou M, Barkun A, Martel M. Effect of statin therapy on colorectal cancer. Gut. 2010 Nov;59(11):1572-85. doi: 10.1136/gut.2009.190900. Epub 2010 Jul 26. PMID: 20660702.

[3] Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature. 1990 Feb 1;343(6257):425-30. doi: 10.1038/343425a0. PMID: 1967820.

[4] Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012 Jul 18;487(7407):330-7. doi: 10.1038/nature11252. PMID: 22810696; PMCID: PMC3401966.

[5] Swanson KM, Hohl RJ. Anti-cancer therapy: targeting the mevalonate pathway. Curr Cancer Drug Targets. 2006 Feb;6(1):15-37. doi: 10.2174/156800906775471743. PMID: 16475974.

[6] Kodach LL, Bleuming SA, Peppelenbosch MP, Hommes DW, van den Brink GR, Hardwick JC. The effect of statins in colorectal cancer is mediated through the bone morphogenetic protein pathway. Gastroenterology. 2007 Oct;133(4):1272-81. doi: 10.1053/j.gastro.2007.08.021. Epub 2007 Aug 14. PMID: 17919499.

[7] Mundy G, Garrett R, Harris S, Chan J, Chen D, Rossini G, Boyce B, Zhao M, Gutierrez G. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science. 1999 Dec 3;286(5446):1946-9. doi: 10.1126/science.286.5446.1946. PMID: 10583956.

[8] Hardwick JC, Kodach LL, Offerhaus GJ, van den Brink GR. Bone morphogenetic protein signalling in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2008 Oct;8(10):806-12. doi: 10.1038/nrc2467. Epub 2008 Aug 29. PMID: 18756288.

[9] Kodach LL, Wiercinska E, de Miranda NF, Bleuming SA, Musler AR, Peppelenbosch MP, Dekker E, van den Brink GR, van Noesel CJ, Morreau H, Hommes DW, Ten Dijke P, Offerhaus GJ, Hardwick JC. The bone morphogenetic protein pathway is inactivated in the majority of sporadic colorectal cancers. Gastroenterology. 2008 May;134(5):1332-41. doi: 10.1053/j.gastro.2008.02.059. Epub 2008 Mar 4. PMID: 18471510.