預後與預測的區別（預測因素VS預後因素）

2023-04-22 04:25:49

近年來，隨著對疾病、遺傳學、藥物發現和作用機制的深入了解，識別預後和預測因素在醫學研究和個體化治療中變得越來越重要，包括患者特徵（如年齡、種族、性別或吸菸狀態），疾病特徵如（疾病分期或淋巴結狀態），以及分子標誌物（如HER2擴增、Kras突變）等。

然而，根據文獻中報告的內容，區分某個「因子」（factor）是預後性還是預測性仍然困難重重。今天，跟大家翻譯分享一篇2013年發表在J Thorac Oncol的經典文獻《What a Clinician Ought to Know: Prognostic and Predictive Factors》，為臨床醫生提供區分預後和/或預測因素的簡明指南。

本文討論的預後和預測因素概念集中於RCT。然而，這些概念可類似地應用於觀察性研究和其他研究。

眾所周知，開展一項隨機臨床試驗(RCT)需要收集大量的患者基線數據。任何基線因素都可能具有預後性和/或預測性，例如年齡、性別、人種和疾病分期。在RCT中，僅基線特徵會被研究者評估是否具有預後性和/或預測性。隨時間推移發生變化的基線值，例如體能狀態和前列腺抗原水平，在本文的範圍之內；但是，基線後時間依賴性變化及其對結局的影響，則不在本文的範圍之內。

一、臨床醫生為什麼需要了解預後和預測因素？

預後和預測因素可以幫助臨床醫生在何時開始、停止或改變治療（預後因素），或為合適的患者量身定製治療方案（預測因素）時做出明智決策。兩者臨床應用價值的總結見表1。

二、預後和預測因素是什麼，它們有什麼不同？

在最簡單的情況下，預後因素是在開始任何治療前評估的變量。無論給予何種治療，基於該因素的值（水平），臨床醫生可以預期患者可能有更好或更差的臨床結局（生存或緩解）。

例如，無論給予何種治療，基線體能狀態良好的患者預後優於體能狀態較差的患者。在這種情況下，預後因素水平（良好體力狀態）與患者結局（生存期）之間的關係並不取決於給予的具體治療。

而當治療效應（如緩解率[RR]）與因素水平（男性/女性）的關係，因給予的治療不同而變化時，則該因素具有預測性。即，患者的因素水平（女性）與患者結局（RR）之間的關係取決於給予的具體治療。

某個因素可能對於特定研究終點是預後和/或預測性的，同時可能與其他終點無任何關係。此外，識別一個重要的預測因素可改變護理標準，由此在未來可能演變為預後因素。換句話說，對新治療效果不佳的患者將接受其他治療；從新治療獲益的患者類型則可能顯示出預後效應。預後和預測因素之間的差異總結見表2。

三、如何確定一個因素是預後還是預測？

可以前瞻性（即，通過在方案和/或統計分析計劃中預先指定該分析的假設檢驗）或回顧性（即，使用探索性分析生成假設）評估基線因素是否具有預後性。在設計良好的大型研究中，預先規定分析可通過隨機、設盲、充分隨訪，使誤差和偏倚最小化，從而可信度較高。

常用的統計回歸方法則取決於終點的類型。例如，對於至事件時間終點（如總生存期或無進展生存期），通常採用Cox回歸；對於二元終點，採用logistic回歸（如是否緩解）；對於連續終點，如腫瘤大小的變化，則使用線性回歸。

流程圖1說明了用於評估基線因素是否具有預後性和/或預測性的推論模型的常用方法；預先規定了推論模型，並使用方法控制多重檢驗。

流程圖2顯示了用於評估預後和/或預測性基線因素的探索性模型構建的常用方法。

四、不同情況的假設示例

以下示例討論了假設結果，以說明預後和/或預測因素的不同組合。Tx A是對照組，Tx B是試驗組。箭頭的不同長度和/或方向指示預測因素；不同位置（長度和方向保持不變）指示預後因素。

例1-性別：既無預後性，也無預測性

在該示例中，女性和男性接受Tx A治療的RR為30%，接受Tx B治療的RR為60%，治療效應大小和幅度相同（改善30%）。此外，兩種性別接受兩種治療的RR相同。在評估性別預後影響的回歸模型中，性別因素的p值為0.75，支持性別不具有預後性。

例2-性別：預後性，但非預測性

在該示例中，女性接受Tx A治療的RR為30%，而接受Tx B治療的RR為60%；男性接受Tx A治療的RR為20％，接受Tx B治療的RR為50％。男性和女性的治療緩解差異均為30％，但男性的緩解率低於女性（Tx A分別為20％和30％，Tx B分別為50％和60％）。與女性相比，男性的較低緩解率表明性別是預後因素。此外，使用統計模型時，性別因素的p值為0.04，證實了性別的預後效應。但是，進行治療-性別交互效應檢驗時，p值為0.65，這表明性別不是預測性的。

例3：性別：非預後性，而是預測性（定量相互作用）

在該示例中，女性在Tx A的RR為30％，而在Tx B為60％，相差30％。相比之下，男性在Tx A的RR為30％，而在Tx B上的為45％，相差僅15％。治療效果的大小不同（RR的差異），表明存在定量相互作用。

使用治療-性別交互效應檢驗得出p值為0.025，這表明性別具有預測性，但非預後性，考慮到對照組的RR（Tx A）在不同性別間一致。

例4：性別：非預後性，而是預測性（定性相互作用）

在該示例中，與Tx A相比，女性在Tx B的RR同樣提高了30％（60％對30％）。但是在男性中，Tx B相比Tx A的RR降低20％。因此，治療效果的方向在不同性別之間發生改變，表明存在定性相互作用。統計模型證實了性別的預測效應，p值為0.001。

例5：雌激素受體狀態：預後性（正性），預測性（正性）

在乳腺癌中，雌激素受體（ER）陽性的患者往往比ER陰性患者活得更長。既往研究顯示，ER陽性乳腺癌的5年生存率為70%，ER陰性乳腺癌的5年生存率為 50%；統計分析證實了ER狀態的預後價值，p值為0.02。其他試驗也顯示了相似的結果。

在該示例中，ER陽性並接受Tx B治療的患者5年生存率為80%，而接受Tx a治療的患者為60%。相反，ER陰性並接受Tx B治療的患者5年生存率為50%，而接受Tx a治療的患者為40%。治療-ER狀態交互效應檢驗產生的p值為0.01，也支持ER狀態的預測價值。

上述假設結果表明，ER陽性同時具有預後性和預測性。

例6：HER2受體狀態：預後性（負性），預測性（正性）

已知乳腺癌HER2受體狀態與不良預後有關。各種假設試驗表明，HER2既具有預後性又具有預測性。在該示例中，HER2陽性患者的預後相比HER2陰性對照組更差，提示負性預後效應。另一方面，定量相互作用顯示，Tx B對HER2陰性和陽性患者均具有積極的效應，提示陽性預測效應（儘管與HER2陰性相比，HER2陽性患者接受Tx B的治療改善效果較小）。

示例7-年齡（連續）：預後性，但非預測性

在局部晚期癌症中，已證實年齡增長可增加癌症復發的風險。在該示例中，接受Tx A治療的患者年齡每增加5歲（從40歲開始），復發率增加2%；因此，在40歲時，復發風險為20%，而在70歲時為32%。對於接受TxB的患者，40歲的復發風險為35%，而70歲的復發風險為47%。在40歲和70歲時，復發風險的治療差異均為15%。當使用統計學模型時，p值為0.025，證實了年齡的預後效應。然而，當進行治療-年齡交互效應檢驗時，p值為0.45，表明年齡並不具有預測性。

小結

臨床醫生需要對已發表的文獻進行明確的描述和分析，以確定一個因素是預後性還是預測性。這可以通過在表格中提供完整的回歸分析來實現，還需要明確描述交互效應檢驗，以確保解釋的準確性。

交互效應檢驗的一個局限性在於power（統計學效能）較低，因此即使某個因子確實具有預測性，也可能無法觀察到顯著的p值。理想情況下，研究應該有充分的設計和/或power進行亞組分析和/或交互效應檢驗。

支持預後和預測因素的最有力證據是幾項大型試驗和/或驗證性研究結果的複製和一致性，以及支持這些結果的生物學原理。亞組分析（預後性或預測性）通常被認為是假設性的，需要在幾項大型研究（或薈萃分析）中重現，且具有適當的潛在生物學合理性。未來，迫切需要進一步評價臨床試驗中的預後和預測因素，以促進我們對疾病的理解，並進一步調整治療方案獲得最佳的患者結局。

參考資料：

Simms L, Barraclough H, Govindan R. Biostatistics primer: what a clinician ought to know--prognostic and predictive factors. J Thorac Oncol. 2013 Jun;8(6):808-13. doi: 10.1097/JTO.0b013e318292bdcd.