妊娠期肝內膽汁淤積的症狀有哪些（妊娠期肝內膽汁淤積症的處理）

2023-04-16 17:25:59

妊娠期肝內膽汁淤積症（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是妊娠期最常見的肝臟疾病，不同國家報告的發生率在0.2%~2%之間。在部分人群和多胎妊娠女性中，報告的發生率高達22%。ICP的特徵為：

作者：藍鯨曉虎

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i）妊娠中期和晚期出現其他原因不明的瘙癢；

ii）膽汁酸（bile acid, BA）升高（10–14 mmol/L；需多次檢測）和/或轉氨酶升高；

iii）分娩後數周內症狀自發緩解和生化指標完全恢復正常；

約80%的患者轉氨酶AST/ALT升高。由於孕晚期胎盤型同工酶（PALP）大量存在，鹼性磷酸酶（ALP）診斷價值有限。γ-穀氨醯轉肽酶（GGT）水平通常正常。10%-20%的ICP患者中發現膽紅素升高，可能提示病情嚴重。診斷ICP前需排除病毒性肝炎等其他肝病。

臨床表現

ICP多見於高齡產婦。80%的患者在妊娠第30-32周出現瘙癢，但部分患者在孕早期即可出現。ICP患者表現為難以抗拒的搔抓欲望，但除表皮剝脫外，無皮膚改變，手掌和足底尤其受累，夜間瘙癢程度最嚴重。

病因和發病機制

ICP的病因十分複雜，包括內分泌、遺傳和環境因素。

1.膽汁酸和激素

ICP多見於孕晚期和多胎妊娠，且高劑量口服避孕藥（含雌激素）或孕激素治療可誘導膽汁淤積，表明性激素在ICP的發展中起重要作用。此外，在ICP患者中還發現孕酮和膽汁酸代謝的特異性變化——硫酸化孕酮代謝物的合成增加和膽汁排洩受阻同時存在。

BA是反映ICP最敏感的指標，膽酸/鵝去氧膽酸（CA/CDCA）比值升高是ICP的特異性變化。

在接受熊去氧膽酸（UDCA）治療期間，患者尿液中硫酸化黃體酮代謝物的排洩減少間接表明其經膽汁排洩增加，與瘙癢改善相關。

膽汁酸合成受到核膽汁酸受體法尼酯X受體（FXR）的密切調控，硫酸化黃體酮代謝物可抑制肝臟攝取膽汁酸，並通過抑制FXR依賴性途徑減少其排洩。最近的研究表明，包括ICP在內的膽汁淤積性肝病中的瘙癢可能是由磷脂代謝物如溶血磷脂酸引起的。

2.遺傳因素

ICP有時呈家族性發生，表明該病的遺傳易感性，患ICP女性的姐妹患此病的風險增加12倍。在ICP女性中發現了編碼膽汁酸和磷脂轉運蛋白ABCB4、ABCB11、ATP8B1（ABC，ATP結合盒）及其調節核FXR的基因雜合子突變和多態性，尤其是ABCB4（MDR3，多藥耐藥相關蛋白3），伴或不伴血清GGT水平升高。

當妊娠期間產生的高激素水平超過轉運蛋白分泌底物的能力時，小管轉運蛋白的輕度功能異常（在非妊娠期不會引起問題）可能導致膽汁淤積。一項大型隊列研究確定了ABCB4和ABCB11（V444A多態性）位點周圍常見變異在ICP易感性中的關鍵作用。

參與膽汁酸穩態的主要肝臟攝取和輸出蛋白及其底物特異性的示意圖

膽汁酸的合成和穩態受到核激素受體法尼酯X受體(FXR)的嚴格調控。細胞內BA濃度升高時，FXR通過啟動子特異性抑制因子SHP下調(⊥)合成和攝取，並上調(→)輸出。孕烷X受體(PXR)和組成型雄烷受體(CAR)也在膽汁酸穩態中發揮作用，調節替代途徑。在幾種肝膽轉運蛋白（FIC1, BSEP, MDR3, MRP2等）中發現了誘發ICP的遺傳變異。綠色橢圓形表示小管輸出，紅色橢圓形表示肝竇攝取，藍色橢圓形表示在膽汁淤積誘導的替代輸出途徑。

3.環境因素

缺乏硒被認為是促進ICP的環境因素。ICP的發生與低水平的1,25-二羥維生素D之間存在相關性，可能為冬季ICP發生率較高的原因。

ICP對胎兒和母體的風險

1.對胎兒的影響

ICP與早產和不良圍產期結局相關，包括胎死宮內(IUFD)。體外實驗和動物研究顯示，膽汁酸升高可能通過增加催產素活性導致早產，並可能通過誘導絨毛膜靜脈血管收縮、胎盤氧化應激和胎肝細胞凋亡增加或觸發胎兒心肌細胞心律失常，在不明原因的IUFD中發揮作用。此外，ICP患者的胎盤形態發生典型變化。

母體血清BA> 40 mmol/L時，胎兒風險顯著增加。

一項大型前瞻性觀察性研究在45485例妊娠中診斷693例ICP，發現母體血清BA每增加1 μmol/L，自發性早產、窒息事件（定義為因窒息轉為剖宮產、5min Apgar評分<7或臍動脈pH 40μmol/L）患者血清BA水平與不良圍產期結局之間關係(n=664)

2.對孕婦的影響

對母體而言，長期嚴重的膽汁淤積可能並發脂肪瀉和維生素K缺乏，導致產後出血。ICP對患者的影響不會隨著分娩而自發消失，研究表明ICP女性患C型肝炎、肝硬化、膽結石、肝癌等肝膽疾病的風險增加3-5倍，與ICP發生年齡、妊娠次數無關。

還發現ICP女性後來被診斷為免疫介導疾病的風險增加約25%，尤其是糖尿病和克羅恩病。晚期心血管疾病的風險也有小幅增加，特別是合併先兆子癇的ICP女性。ICP還與妊娠期糖尿病（GMD）有關，GDM使ICP風險增加約3倍。

ICP的治療手段

1.產科幹預

提前終止妊娠是被廣泛採取的一種保守治療措施。在妊娠第37周前進行引產可能預防延長妊娠引起的產科併發症並可能降低死產的風險，儘管這一舉措缺乏指南的支持。

最近來自美國加利福尼亞州的一項大型回顧性隊列研究得出結論，與期待療法相比，在妊娠36周時分娩（包括超過該時段診斷的ICP），將降低圍產期死亡風險。

2.內科治療

ICP藥物治療的主要目標是緩解瘙癢。歐洲肝臟研究協會(EASL)指南建議將熊去氧膽汁酸（UDCA）作為ICP的一線治療，UDCA也可改善肝功能。其他膽汁淤積性疾病的經驗性治療包括：

➤考來烯胺、瓜爾膠和活性炭：結合腸內膽汁酸；

➤ 納洛酮和昂丹司瓊：分別為阿片類和5-羥色胺受體激動劑；

➤腺苷蛋氨酸(SAMe)：增強激素代謝產物的甲基化和膽汁排洩；

➤地塞米松：抑制胎兒雌激素的產生；

➤苯巴比妥和利福平：CYP450酶誘導劑，解毒疏水性膽汁酸，

➤依泊二醇：恢復肝細胞膜流動性。

根據Cochrane系統評價的結果，沒有足夠的證據表明SAMe、瓜爾膠、活性炭、地塞米松、消膽胺、丹參、茵陳蒿湯、膽瀉靈和益肝靈或益肝靈單獨或聯合治療ICP有效。

（1）熊去氧膽酸

UDCA是一種三級天然親水性膽汁酸，佔人體生理膽汁酸池的3%-5%，可被用於各種膽汁淤積性疾病，是原發性膽汁性肝硬化的一線治療藥物。在早期階段，UDCA可能保護損傷的膽管細胞免受膽汁酸的毒性作用。在ICP中，刺激受損的肝細胞分泌對於快速緩解瘙癢和改善血清肝功能檢查結果至關重要。

UDCA可增加胎盤膽汁酸轉運蛋白及其調節核因子的表達，可能增強母體-胎兒膽汁酸轉移，並降低臍帶血、羊水和初乳中的膽汁酸水平。還發現UDCA可糾正ICP中的反向胎兒-母體膽汁酸梯度。

UDCA的給藥方式為10-15 mg/kg/d，直至分娩。應逐漸增加劑量（最大劑量為2g/d），值得注意的是，治療開始時瘙癢可能會惡化，且極少出現瘙癢完全緩解。

（2）抗組胺藥和維生素K

抗組胺藥雖然不能直接改善瘙癢，但其鎮靜作用能減輕因瘙癢對夜間睡眠的影響，尤其

對夜間瘙癢有效。

維生素K應在長期膽汁淤積伴可能吸收不良時補充。當國際標準化比值升高時，提示Vit K缺乏，應靜脈給予10 mg Vit K替代治療（口服Vit K無效）。

考來烯胺可能引起維生素K吸收減少，造成凝血時間延長，且其對瘙癢的作用尚不明確，常見不良反應（便秘、口感差），不推薦用於ICP治療。

（3）利福平

根據EASL指南，利福平是膽汁淤積瘙癢症的二線治療藥物，與UDCA產生互補相應。如果在轉氨酶控制尚可的情況下仍存在嚴重瘙癢，可在UDCA中加入利福平。起始劑量600 mg/d，連續3-4天後，如果瘙癢改善，可逐漸減量。治療1周仍無改善者應停用利福平。

一項對27例ICP女性（涉及28次妊娠）的研究表明，UDCA 利福平聯合治療對UDCA治療無效的重度ICP有效，無論是瘙癢改善還是血清膽汁酸降低的程度。

（4）分娩後避孕

儘管雌激素與ICP相關，但有ICP既往史的女性可能使用複方口服避孕藥。但是，應告知這些女性在使用複方藥丸時存在瘙癢和肝酶升高的風險。一旦分娩後肝功能檢查恢復正常，可以開始使用低劑量雌激素或僅含孕激素的產品口服避孕藥。

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