當代科學研究的三種方法（科學研究的可重複性有多重要）

2023-09-18 19:28:25 5

先來回顧個舊聞。

1989年3月，美國猶他大學的兩名化學家Martin Fleischmann和Stanley Pons高調地舉辦了一個新聞發布會。在會上他們宣布了一個「氫彈」級別的科學發現——「冷聚變（cold fusion）」。他們宣稱，僅僅依靠常規的電化學設備電解重水就能實現氘原子的核聚變反應。因為反應在室溫下進行，所以稱之為「冷聚變」；與之相對的，是大家所熟知的氫彈爆炸以及太陽核心內發生的熱核聚變反應。更加吸引眼球的是，Fleischmann和Pons宣稱冷聚變反應可釋放巨量熱量，換句話說，該反應可為人類帶來「用之不竭」的清潔能源。這一發現讓幾乎所有人瞠目結舌，很多獨立課題組開始重複這一明顯違背物理學規律的實驗，其中甚至包括很多中學生，一時間，「冷聚變」成了美國街頭巷尾的熱議話題。[1,2]

Fleischmann和Pons的實驗裝置示意圖。陰極是鈀金屬。圖片來源：Wikimedia

那麼，冷聚變到底能不能重複？呃……看看當今世界對石油和天然氣等化石能源的依賴，結果就已經不言自明了。

隨著最初公眾對冷聚變爭議的消退，科學界也在反思，此次事件中審查和傳播突破性科學成果的正常程序為什麼會失效？可重複性不應該是科學的基本原則嗎？有人表示，這兩位化學家當時受到了所在學校的巨大壓力，一方面要申請專利以確立優先權，一方面還要確保未來能獲得大筆的研究資金。[3,4] 這種壓力既破壞了仔細分析實驗結果所需的冷靜，也破壞了等待同行評審所需的耐心。

當時的冷聚變實驗裝置。圖片來源：Wired [1]

上述事件並非孤例。上周我們還報導了另外一項「諾獎級」Nature 封面論文的撤稿（點擊閱讀詳細）。

結果無法重複，這個問題伴隨著科學研究的發展。日前，加州大學聖巴巴拉分校的Susannah L. Scott教授等人在ACS Catalysis 雜誌撰寫社論文章「To Err is Human; To Reproduce Takes Time」 [4]，討論了科學研究尤其是催化科學研究中的可重複性問題。

2016年，Nature發起的一項涉及超過1500名科學家的調查顯示，超過70%的科學家表示曾無法重複其他課題組的實驗結果，甚至~60%表示連自己課題組的實驗結果都未能重複。[5] 大家普遍認為可重複性問題的重災區在社會科學以及生物、醫學領域，但實際上，號稱實驗科學的化學也一樣面臨挑戰。舉個例子，Organic Syntheses 這本期刊要求發表的每一個反應都可重複，但在 2010-2016 年期間提交的論文稿件中，大約有八分之一也無法重複。毫無疑問，一項研究結果的發布，特別是在頂級期刊發布的研究結果，如果可重複性差或不可重複，那麼就意味著一系列問題：未來的研究者不能以先前的結果為基礎開展工作，大量資源以及研究者時間和精力的浪費，以及公眾對科學的信任度降低。更有甚者，如果一項科學發現在工業化應用過程中被發現很難重複，會在工業界和學術界之間產生不信任，並破壞二者的合作。

Nature發起的調查結果。圖片來源：Nature [5]

對於催化科學來說，可重複性問題在研究項目的多個階段都會帶來影響，從催化材料的合成及其活化開始，延伸到所有類型的速率、選擇性和穩定性測定，以及反應機制和理論計算研究。

均相催化研究在可重複性上或許具有某些優勢，因為分子化合物的精確結構和純度通常可以分別通過單晶X射線衍射和元素分析來驗證。結晶粉末如沸石和MOF可以通過X射線衍射數據分析來進行識別。然而，所有這些「均勻」的催化材料在活化過程中和反應條件下都可能（並且經常會）發生演化。也就是說，結構確切的催化劑並不能確切保證催化活性可重複，少數分子物種、浸出的成分、缺陷或稀有的表面位點，這些都可能是觀察到的催化活性的來源。此外，分子預催化劑的原位活化、使用無定形催化劑（即缺乏長程有序）或含有非晶組分的結晶催化劑、添加促進劑（通常本身是非均相的）以及納米催化材料固有的不均勻性，都可能讓研究人員面臨更加複雜的可重複性問題。

另外一個常見的問題是催化劑組分的純度問題。舉個例子，一組化學家最初認為Nozaki-Kishi-Hiyama偶聯反應是CrCl2催化的，[6] 但是重複該反應時卻遇到了困難，後來發現是由於反應中混入了鎳雜質，也就是說，該反應其實是在Cr-Ni雙金屬催化下進行的。

Nozaki-Kishi-Hiyama偶聯反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc. [6]

此外，試劑或其它添加劑中的金屬汙染也會導致許多「無金屬」均相催化反應無法重複。2003年，倫敦國王學院Leadbeater等人報導了一種微波輔助的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應，[7] 無需添加過渡金屬催化劑便可進行。但是，當他們的實驗室搬到大西洋彼岸後，作者發現只有英國購買的Na2CO3才能進行該反應，而美國購買的Na2CO3卻不能反應，這是怎麼回事？原來，在英國購買的Na2CO3中含有50 ppb Pd，這些殘留的鈀催化劑具有高活性，足以催化該反應。

微波輔助的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. [7]

多相催化領域也存在類似的各種問題。例如：1）高純度金粉（>99.99%）中的銀雜質或者從AuAg合金浸出的殘留Ag已被證明在催化氧化中可以活化O2；2）KOH電解質中存在的Fe雜質在提高NiOOH-基電催化劑的析氧反應（OER）活性方面發揮著關鍵作用，[8] 即便是0.01%的Fe也能提高催化活性；3）雜原子摻雜石墨烯中存在的痕量金屬雜質被證明是一些「無金屬」電催化氧還原反應中真正的電催化位點。此外，反應速率的準確測量依賴於對所有反應條件（濃度、流速、溫度等）的精確控制，任何一項出問題都可能導致實驗無法重複；多相光催化反應的可重複性還涉及溫度不確定性的問題，特別是使用功率照明的情況下；計算研究似乎影響因素要少一些，不過如果使用了非開源軟體或非公開的代碼，別人要重複起來就比較困難。

Ni-Fe氫氧化物析氧電催化劑。圖片來源：J. Am. Chem. Soc. [8]

除了客觀原因，實驗無法重複也可能是學術不端行為的結果，包括偽造（Fabrication）、篡改（Falsification）和剽竊（Plagiarism），簡稱為FFP。在進入實驗室之前的相關培訓不足以及管理不夠嚴格，也可能是不端行為的重要原因。

要保證科學研究的可重複性，必須要做到以下幾點：嚴格要求作者對公開發表論文中的研究方法、操作過程、數據處理等進行詳細陳述，以便其它研究人員進行重複實驗；審稿人要仔細檢查正文以及Supporting Information中是否對實驗過程和計算程序進行了詳細的描述；出版社在刊登研究內容時要儘可能包括更多的細節。儘管實現這種高標準耗時耗力，但是有助於未來科學的發展。此外，可提高可重複性的方法還包括：使用適當的統計方法重複和分析催化性能（活性、選擇性、產率等）的測量以評估其重要性；廣泛使用標準化催化材料等等。

「人非聖賢，孰能無過」，研究者首先是人，其次才是科研工作者，他們在研究過程中也會不可避免地犯錯誤。事實上，科學研究的本質就是不斷地自我糾錯。但相對於當前科學研究的快速進步和大量結果而言，這個自我糾錯的過程則顯得緩慢。因此，必須採取正確的激勵措施來快速糾正錯誤。研究機構和資助機構應鼓勵研究人員進行可重複的研究，並為處於職業早期的研究人員提供可重複性研究相關的培訓和指導。研究機構評價研究人員的績效指標應該向可重複性傾斜，而不是簡單地以期刊影響力高低論英雄。同時，期刊出版機構應該採取更多措施來減少與論文更正和撤稿相關的障礙和汙名化，避免給改正無心之失的研究人員帶來不必要的心理壓力。

總之，可重複性作為科學的基本原則，每個科研工作者都應心存敬畏。

參考資料：

1. March 23, 1989: Cold Fusion Gets Cold Shoulder

https://www.wired.com/2009/03/march-23-1989-cold-fusion-gets-cold-shoulder-2/

2. Pair Proclaim Nuclear Fusion Breakthrough : Scientists in Utah Say Simple Table-Top Device Produces More Energy Than It Uses in Tests

https://www.latimes.com/archives/la-xpm-1989-03-24-mn-113-story.html

3. Lessons from Cold Fusion, 30 Years On. Nature, 2019, 569, 601.

4. To Err is Human; To Reproduce Takes Time. ACS Catal.,2022, 12, 3644

5. 1,500 Scientists Lift the Lid on Reproducibility. Nature, 2016, 533, 452.

6. Reactions of Alkenylchromium Reagents Prepared from Alkenyl Trifluoromethanesulfonates (Triflates) with Chromium(II) Chloride under Nickel Catalysis. J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6048

7. Transition-Metal-Free Suzuki-Type Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 1407.

8. Nickel-Iron Oxyhydroxide Oxygen-Evolution Electrocatalysts: The Role of Intentional and Incidental Iron Incorporation. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 6744.