一招判斷B肝（一文讀懂B肝是什麼）

2023-07-29 11:08:03 2

26歲的小王準備「十一」結婚，準新娘是一位白領美女。為了做好結婚準備，小兩口決定去做一下婚前檢查。可這一檢查，到手的準新娘卻變作天鵝飛了。怎麼回事？原來問題就出在小王的兩對半檢查單上。無獨有偶，小王的結果是二、四、五陽性。準新娘一看這個結果，一臉幸福馬上轉變為一臉烏雲。雖然聽過肝病醫生的解釋，但準新娘還是愁容不展。從醫院回去後不久，小王就重新回到了光棍隊伍中。為什麼會這樣呢？都是那個二對半的檢查陽性結果引起的，下面讓我們一起了解一下B肝。

一、了解B肝

肝炎是肝臟炎症的統稱。病毒性肝炎的病原學分型，目前已被公認的有甲、乙、丙、丁、戊五種肝炎病毒，分別寫作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV。而不同類型的肝炎常見的症狀主要有乏力、飲食不振、噁心、嘔吐、厭油、低熱、腹痛腹瀉、肝區疼痛、黃疸等。B肝和C肝是感染規模較大的兩種。B型肝炎又稱為血清性肝炎、乙型病毒性肝炎(簡稱B肝)，是由B型肝炎病毒(HBV)引起的傳染病。估計每年死於B肝感染的人口超過78萬人(數據來自WHO)。B肝臨床表現多樣化，易發展為慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化，少數病人可轉變為原發性肝癌。

B肝主要有5項檢測指標，它們依次是B肝表面抗原(HBsAg)，B肝表面抗體(HbsAb)、B肝e抗原(HbeAg)、B肝e抗體(HbeAb)、B肝核心抗體(HbcAb)。通常又把1、3、5項呈陽性(或 )稱為大三陽，1、4、5項呈陽性(或 )稱為小三陽。一般認為，大三陽表示病毒複製活躍，常同時伴有B肝病毒DNA(脫氧核糖核酸)陽性，說明具有較強的傳染性，同時演變成慢性B型肝炎的可能性也比較大。小三陽表示病毒已基本停止複製，傳染性比「大三陽」小，若B肝病毒DNA陰性，則基本不再具有傳染性。

二、已有的武器 — 市售B肝藥物

美國目前有7種批准的藥物用於成年人慢性B型肝炎感染。包括每天口服一次或者一次以上的5種抗病毒藥物,以及作為注射劑通常給予6個月-1年的2種稱為「幹擾素」的免疫調節劑藥物。

1. 替諾福韋(Viread) (2008年批准)

替諾福韋，富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF, 商品名 Viread)，是一種由美國Gilead Sciences公司生產的新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)，通過抑制HBV逆轉錄酶的活性抑制HBV病毒複製。替諾福韋也是世界衛生組織WHO愛滋病治療指南推薦的愛滋病抗病毒一線藥物。在國內被列為國家免費愛滋病抗病毒治療一線藥物。其結構式如下：

每天口服一次，至少一年或更長時間不會有副作用。替諾福韋(Viread)被認為是最具效果的一線治療方案。

2.替諾福韋艾拉酚胺(Vemlidy) (2016年批准)

Vemliy是一種B型肝炎病毒(HBV)核苷類似物逆轉錄酶抑制劑和是適用為在有代償的肝病成年中慢性B型肝炎病毒感染的治療。劑量和給藥方法: Vemliy開始前，測試患者HIV感染。有HIV感染患者不應單獨使用Vemliy。Vemliy開始前和期間治療後B型肝炎的嚴重急性加重在所有患者當臨床上適當評估血清肌酐，血清磷，估算肌酐清除率，尿糖，和尿蛋白。其結構式如下：

每天口服一次，副作用相較於替諾福韋(Viread)更少。是十年來首個獲批的B肝新藥，是目前B肝治療的最推薦的藥物。

3.恩替卡韋(Baraclude)(2005年批准)

恩替卡韋片，適應症為本品適用於病毒複製活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人B型肝炎的治療。恩替卡韋，在已經上市和尚未上市的幾種藥物中，抑制病毒複製的活性最強，一年平均可降低對數的7次方，幾乎是拉米夫定的100倍，對極大多數病毒水平很高的病人也能在1年左右降至不能檢出。早期作用更明顯，頭2周就能降低2次方，對救治重症病人特別有利。在肝移植病人可用於抑制病毒復現，可長期應用預防再感染導致的移植肝排斥。其結構式如下：

每天口服一次，在至少一年或者更長的時間內幾乎無副作用，同樣是B肝的一線治療方案。

4.替比夫定(Tyzeka)(2006年批准)

替比夫定片，用於有病毒複製證據以及有血清轉氨酶(ALT或AST)持續升高或肝組織活動性病變證據的慢性B型肝炎成人患者。本品可用於有腎功能受損的慢性B型肝炎患者。對於肌酐清除率≥50 mL/min的患者，無須調整推薦劑量。對於肌酐清除率<50 mL/min的患者及正接受血透治療的終末期腎病(ESRD)患者需要調整給藥間隔(表1)。對於終末期腎病患者，應在血透後服用本品。其結構式如下：

每天口服一次，在至少一年或者更長的時間內幾乎無副作用，是B肝治療的二線方案。

5.阿德福韋酯(Hepsera)(2002年批准)

目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內水解為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5』-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物。該品適用於治療有B型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清胺基酸轉移酶(ALT或AST)持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者。其結構式如下：

每天口服一次，作為二線治療方案有一定的副作用，患者如果採用這個方案必須定期監視腎功能。

6.拉米夫定(Lamivudine) (1998年批准)

拉米夫定(Lamivudine)對B型肝炎病毒和HIV有明顯的抑制作用。口服吸收後，拉米夫定可在HIV感染細胞和正常細胞內代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式。後者通過競爭抑制作用，終止DNA鏈的延長，從而抑制HIV和HBV的反轉錄酶和HBV聚合酶，阻止HIV和HBV的DNA合成和病毒複製。體外實驗中與齊多夫定聯合，對HIV病毒有協同作用。其結構式如下：

每日口服一次，在美國並不常用，原因是它與新藥相比療效並不突出，大多數人在一兩年內就會出現耐藥。

7.聚乙二醇化幹擾素(Pegasys)(2005年批准)

聚乙二醇化幹擾素的研製成功是慢性B型肝炎治療史上的一次重要突破。聚乙二醇在、化妝品等製造領域的已經有近百年的歷史。

每周注射一次，持續半年至一年的時間，通常會引起流感樣症狀或抑鬱症等副作用。

三、在研武器 — 在研B肝藥物

抗B肝藥物的主要研發方向: 1，B肝病毒表面抗原抑制劑(HBsAg抑制劑)；2，HBV反義藥物；3，RNAi療法；4，衣殼蛋白抑制劑；5，治療性疫苗等。

1.B肝病毒表面抗原抑制劑(HBsAg抑制劑)

病毒抗原分泌到血液中抑制了人體免疫系統對HBV病毒的免疫，在對HBV的「免疫耐受」及慢B肝的發生發展過程中扮演了重要角色，因此表面抗原成為目前諸多抗B肝藥物的靶標。

A.Rep 2139和Rep 2165

Rep 2139是同類首款(first-in-class)的HBsAg抑制劑，其能夠清除慢性HBV感染的血清B型肝炎表面抗原水平，改善免疫治療療效和促進治療結束後的功能性的控制的建立。

Rep 2165是經過額外設計的Rep 2139，是核酸多聚物(nucleic acid polymers, NAPs)的一種。NAPs是一種通過磷硫醯化的磷酸二酯鍵連接而來的寡核苷酸多聚物。磷硫醯化對NAPs的抗病毒作用至關重要。在臨床前試驗中，它的抗病毒能力與Rep2139相當。

B.RO7020322(RG7834)目前該藥物的具體機理還沒得到公開。

2. HBV反義藥物

反義技術(antisense technology)是近些年來發展的一種全新的藥物設計方法，主要是根據鹼基互補配對原則和核酸雜交原理，利用人工合成、天然存在的互補寡核苷酸片段，與目的基因(單鏈、雙鏈DNA)或信使核糖核酸(mRNA)的特定序列相結合，從基因複製、轉錄、剪接、轉運翻譯等水平上調節靶基因的表達，幹擾遺傳信息從核酸向蛋白質的傳遞，從而達到抑制、封閉或破壞靶基因的目的。即人工合成的DNA或RNA單鏈片段，主要包括反義DNA(AS-ODN)，反義RNA(ASON)，多肽核酸(PNA)，核酶(ribozyme)等。這些分子能結合病毒的mRNA，防止它們進一步生成蛋白質。

IONIS-HBVRx(GSK3228836)與IONIS-HBVLRx(GSK33389404)

這二款藥物的反義分子能結合病毒的mRNA，防止它們進一步生成蛋白質。這兩款新藥都由Ionis與GSK合作帶來。IONIS-HBVRx能減少B肝相關的病毒蛋白的產生，從而抑制病毒感染與複製。這款新藥目前正處於2期臨床試驗中，治療初治慢性B肝患者。IONIS-HBVLRx有著類似的機理，能夠減少B肝相關蛋白的產生。

3、RNAi療法

核酸類藥物又稱核苛酸類藥物.，是各種具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脫氧核糖核苷酸(DNA)，主要在基因水平上發揮作用。一般認為，核酸藥物包括Aptamer、抗基因(Antigene)、核酶(Ribozyme)、反義核酸(Antisencenucleic acid)、RNA幹擾劑。由於其具有特異性針對致病基因，也就是說具有特定的靶點和作用機制，因此核酸藥物具有廣泛的應用前景。這類新藥由siRNA(silencing RNA)組成，能夠直接幹擾和摧毀病毒RNA，從而起到治療的效果

A.ARB-1467和ARB-1740

Arbutus 的RNAi候選物ARB-1467包含三種針對所有四種HBV轉錄本的RNAi觸發因子，並已經在臨床前研究中顯示能減少所有病毒抗原水平以及cccDNA和HBV DNA。ARB-1467使用了一個經過臨床驗證的輸送技術，該技術為Arbutus 專有的脂質納米顆粒(LNP)平臺，已經在數百名患者中進行了測試。在2期臨床試驗中，研究人員發現，單次治療能顯著減少血清中的B肝表面抗原(HBsAg)水平，多次治療則能起到額外的效果。

B.ALN-HBV

ALN-HBV使用增強穩定化學(ESC)-半乳糖胺-RNA幹擾的共軛傳遞平臺，這使得在一個非常廣泛的治療指數下的高強度和耐久性。那些在Alnylam公司的渠道技術使用增強穩定化學(ESC)-半乳糖胺-RNA幹擾的共軛傳遞平臺對RNA幹擾治療項目的研究的臨床結果已經表現出強大的靶基因敲除能力以及支持每月，每季度甚至一年兩次的皮下給藥方案的耐久性，有潛力能夠提高病人的依從性。

ALN-HBV1期和2期臨床試驗是一項隨機、單盲、安慰劑對照研究，在三個連續的部分進行。A部分是單劑量研究，旨在招募到24名正常健康志願者(NHVs)。B部分將是一個單一的劑量研究，旨在招募到總共28例慢性B型肝炎病毒感染者。C部分將是一個多劑量的研究，旨在招募到總共48例慢性B型肝炎病毒感染者。本研究的主要目的是評估單劑量和多劑量皮下注射ALN-HBV的安全性和耐受性。次要目標包括評估ALN-HBV的藥代動力學和抗病毒活性，是通過對在HBeAg陽性和陰性的慢性B型肝炎患者中測量血清B型肝炎病毒表面抗原的水平來反映療效。

C.Hepbarna

Hepbarna是一款利用AAV載體遞送的ddRNAi療法。它帶有3種shRNA，能靶向B肝病毒基因組中高度保守的序列，從而抑制病毒複製，以及抑制病毒蛋白的產生，帶來長久的治療效果。臨床前的數據表明這款療法能在人類肝臟細胞中，以及動物模型中有效降低血清裡的B肝病毒DNA水平和HBsAg水平。此外，B肝病毒的cccDNA水平也有所下降。

D.LUNAR-HBV

LUNAR-HBV是一種3個UNA寡聚物的組合，靶向所有的HBV轉錄物並涵蓋所有的公開的HBV序列，是迄今為止報導的單一藥劑中HBV基因型覆蓋最全面的。LUNAR-HBV在HBV感染的人肝細胞和二種HBV感染的小鼠模型中顯示出有效的抗HBV活性。3個UNA寡聚物的組合也使病毒抗性的可能性最小化。基於其有效的降低HBxAg和其他病毒產物，以及重新激活抗病毒免疫的潛力，LUNAR-HBV有可能成為新一代HBV療法的基石。

4.衣殼蛋白抑制劑

衣殼蛋白是用來保護B肝病毒DNA的蛋白外殼，這類新藥能干擾這層外殼的形成。

A.莫非賽定

莫非賽定是由我國自主研發的、具有獨立智慧財產權的、新一代的二氫嘧啶類藥物，其作用機制是幹擾HBV病毒衣殼體組裝，可呈劑量依賴性減少病毒衣殼的正確組裝，加速異常衣殼形成，從而強烈抑制B型肝炎病毒(HBV)的複製及成熟病毒顆粒的產生。甲磺酸莫非賽定的臨床前體內、外試驗結果均表明，其抗病毒效果明顯優於拉米夫定，且對阿德福韋酯耐藥株、拉米夫定耐藥株、替比夫定耐藥株、恩替卡韋耐藥株均有明顯抑制作用。去年，東陽光藥開展了這款新藥在中國的2/3期臨床試驗。

B.NVR3-778

NVR3-778是一種HBV核心蛋白抑制劑，在體外抗HBV活性類似於強效核苷(酸)。HBV核心蛋白抑制劑通過抑制HBV DNA複製、病毒組裝、補充cccDNA和肝臟再感染循環，具有提高持久應答率的潛力。該藥的Ia期臨床研究已於2014年7月完成，並於AASLD2014上公布相關研究數據。當時研究納入了40名成年志願者作為觀察對象，這些對象的年齡在18-65歲(88％為白人，男性)，Ia期臨床研究評估了NVR3-778安全性和藥代動力學(PK)，研究結果顯示NVR3-778可能是當時臨床試驗中最先進的首個HBV核心蛋白抑制劑。 NVR3-778口服給藥在所有劑量水平(50，150，400或800mg)耐受性均良好。而PK結果表明，每日一次200mg劑量可保證足夠的NVR3-778濃度來延長CHB患者的HBV抑制。

C.AB-423

AB-423調節細胞核中的cccDNA池是針對HBV循環生命周期的二個不同階段，rcDNA合成及其轉化為cccDNA。AB-423與核酸類似物和RNAi製劑(ARB-1467和ARB-1740)在細胞培養系統中的聯合用藥在藥研研究顯示協同效果。AB-423對HBV複製有明顯的抑制作用，目前正在對其進行評估以期待更進一步的進行臨床開發。

5.治療性疫苗

治療性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的機體中，通過誘導特異性的免疫應答，達到治療或防止疾病惡化的天然、人工合成或用基因重組技術表達的產品或製品。1995年前醫學界普遍認為，疫苗只作預防疾病用。隨著免疫學研究的發展，人們發現了疫苗的新用途，即可以治療一些難治性疾病。從此，疫苗兼有了預防與治療雙重作用，治療性疫苗屬於特異性主動免疫療法。

A.GS 4774

GS 4774是一款在研疫苗，能激活B肝病毒特異的T細胞免疫反應，減少被B肝病毒感染的細胞數。這款疫苗包括了一段融合蛋白，蛋白中有B肝病毒的序列。這一序列在所有4種主要B肝病毒中都存在。目前，這款疫苗正在2期臨床試驗中。研究人員想要觀察在B肝初治患者群體內，它與TDF聯合使用，是否能取得比TDF單獨使用更佳的效果。

B.HB-110