兩個小白鼠（兩隻小鼠的江湖）

2023-08-07 06:08:49 2

2018年諾貝爾生理學或醫學獎得主James Allison和Tasuku Honjo

前言

2018年10月1日， 美國的James Allison博士和日本的Tasuku Honjo博士因為在腫瘤免疫治療中的奠基性發現而獲得諾貝爾生理或醫學獎。本文對兩位獲獎者和華人科學家陳列平在這一領域做出的貢獻有簡短的介紹。更重要的是，我們希望能夠展示諾獎級科學發現轉變為造福人類、改變世界的醫療手段的艱難歷程。這一歷程需要眾多的科學家、醫藥人、和企業家艱苦卓絕的奮鬥，也需要大眾、政府和投資界長期一貫的支持。

這是他們的故事。

這是我們的故事。

撰文 | 金淘沙揀

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2014年7月7日，百時美施貴寶（BMS）的Opdivo (簡稱O藥)在日本被批准上市，用於治療黑色素瘤。O藥成為世界上第一個上市的靶向PD-1的抗體藥。這一裡程碑式的事件標誌著癌症免疫療法在經歷了百年挫折後終於登上了世界中心舞臺， 在聚光燈下開始發出耀眼的光芒。BMS的癌症科研資深副總裁紐斯·朗博 (Nils Lonberg)和北加州的同事們互相擊掌慶賀。他們期待O藥在美國也會很快被批准。但他們也知道，O藥的競爭者，默沙東的Keytruda (簡稱K藥)，隨時也會通過美國FDA的審批。在生物製藥行業中，競爭是常態。沒有競爭的項目反而令人擔憂——你認為是寶貝的項目，如果別人都不看好，那一定有他們的原因。

那天晚上，朗博輾轉反側，思緒萬千。他想起1993年夏天，他和團隊看到小鼠DNA測序結果時欣喜若狂，打開香檳慶賀的場面。他想起1996年他的科研團隊只剩下兩個人，他的公司為了生存而寄人籬下的那段最黑暗的日子。他想起2009年夏天他坐在約翰霍普金斯大學會議室裡，看到O藥（當時還叫MDX-1106）一期臨床試驗數據時經歷的震撼和幸福。點點滴滴、起起伏伏的往事從心裡的某個角落一股腦兒地都翻騰出來。像溫泉中一串串不斷上升的氣泡一樣，大大小小的瞬間爭相浮出水面，接連綻放，融成一團溫暖的水汽，包圍著他，挾裹著他，滑入夢鄉，飄回歷史。

20世紀70年代初，分子生物學革命開始席捲世界。1973年DNA重組技術的建立直接導致了第一代生物技術公司的誕生。其中最著名的是基因泰克（Genentech）和安進（Amgen）。通過DNA重組技術，這些公司首先摘取了生物藥樹上低懸著的果子，開發細胞因子和生長因子類蛋白藥。安進賴以起家的是促紅細胞生成素（epogen）和促白細胞生成素（neupogen）。基因克隆公司最開始創收的兩個產品是重組人源生長激素和胰島素。

1975年，單克隆抗體雜交瘤技術誕生（César Milstein和George Köhler）。它孕育了第二代生物技術公司。

抗體是脊椎動物的免疫系統針對入侵抗原而產生的一大類蛋白質，通常在血液中發現。它們由B淋巴細胞產生，其主要功能是識別並結合特定的抗原，再通知免疫系統的其它成員。如果不考慮抗體種類轉換的話，每個B細胞只產生一種抗體。 針對同一抗原，人體內一般總能找到一系列結合它的不同部位（表位）、擁有不同胺基酸序列的抗體。在血清中發現的這種針對同一抗原的天然抗體混合物被稱之為多克隆抗體。每個正常人都有至少數百萬種不同的抗體在血液中循環，可以結合不同抗原、不同表位。

讓我們把抗體想像成在人的血液裡飄浮著的成千上萬個雙齒的小叉。每個小叉的每個齒都可以黏結一個特定抗原的一個特定部位，這樣一個雙齒叉可以結合兩個同樣的抗原。抗原則可以是外來或病變的蛋白，甚至包括入侵病原體（真菌、細菌、病毒等）的RNA、DNA或多聚糖。

每個雙齒小叉抗體（免疫球蛋白）由兩個相同的長多肽（重鏈），和兩個相同短多肽（輕鏈）組成。小叉與小叉之間在結構上的主要差異是位於齒端的可變區——這些可變區決定著抗體的抗原特異性。小叉的柄部由一系列胺基酸序列基本不變的區域組成——我們稱之為恆定區。恆定區可以與細胞表面受體或補體系統蛋白相互作用，從而觸發宿主效應功能（effector function)，比如裂解入侵細胞或吞噬外來病原。簡單來說，叉齒負責識別抗原，而叉柄則幫助宿主決定如何處置抗原。於此同時，重鏈的恆定區也決定抗體的種類（人體有五類抗體：A, D, G, E, 和M）。本文涉及的主要是免疫球蛋白G或IgG。

用雙齒叉打比方只是一個簡化的模型。實際上，抗體分子是很有彈性和柔性的，形狀也不是明顯的「Y」形。在電子顯微鏡下它看起來更像三個球堆成的「品」字。抗體是比較大的分子，分子量約在150KD左右，是水分子的8千多倍。它寬約4納米，長約11納米。如果把一個血小板細胞想像成一個西瓜那麼大的話，那一個抗體分子只有西瓜籽那麼大。

當抗體理論日益成熟時，科學家們自然想到下一個從科學到技術的飛躍：用抗體作為蛋白藥來治療癌症、感染等疾病。抗體藥具有兩個天然的優勢：1）抗體和靶點可以高特異性地、緊密地結合，不會濫傷無辜。同小分子藥相比，副作用小。2）IgG抗體在體內的半衰期長，一次注射可以保持藥效兩、三周甚至超過一個月。

然而，把這一想法變成現實需要逾越幾個障礙：1）除非在一些特殊的應用中，比如解毒、抗感染等等，多克隆抗體很難被開發為藥物。要想保持藥物的穩定性、重複性、和可靠性，單一分子的抗體或單克隆抗體（單抗）更適合用於治療。2）從多克隆抗體中純化和生產單克隆抗體的過程及其艱難和複雜。3）對於人體裡的大部分靶蛋白，健康人的免疫系統不會把它們當成入侵蛋白，也就不會產生抗體。靶向人蛋白的抗體通常需要在其它動物中產生，比如小鼠。

單克隆抗體雜交瘤技術解決了這幾個問題。表達特定單克隆抗體的雜交瘤細胞可以被篩選出來，並可無限地傳代下去。這使針對某一靶點開發單抗藥成為可能。由於兩個發明人沒有申請專利保護，新一代的生物技術公司紛紛以雜交瘤技術為基礎，將其產業化。其中最著名的是位於美國聖地牙哥的Hybritech公司。它成立於1978年，之後在1986年被禮來收購。Hybritech把單抗技術主要應用在診斷方面，比如前列腺癌檢測盒和懷孕測試盒。被禮來收購後，Hybritech的前員工又隨風飄撒，落地生根，分頭創建了大大小小數十家生物技術公司。可以說，今天在美國排名第三的聖地牙哥生物技術產業群（排名在北加州和波士頓地區之後）是由Hybritech公司締造出來的。

單抗在治療方面也開始了緩慢而穩定的進展。1986年，也就是在Niels Jerne, César Milstein和George Köhler憑藉單抗雜交瘤技術獲得諾貝爾獎後的第二年，強生的Orthoclone OKT3成為第一個被美國FDA批准的單抗藥，用於防止腎臟移植後的宿主排斥。但直到9年以後，第二個抗體藥——禮來和強生的ReoPro——才於1995年在美國上市，被用來抑制血栓形成。

第一個單克隆抗體藥Orthoclone OKT3來自於小鼠，它的胺基酸序列都是鼠源的。鼠源抗體在給病人服用過程中常常遇到一些問題：1）人體把這些單抗藥當作異體蛋白，會產生免疫排斥。2）免疫排斥使單抗藥很快從病人體內被清除掉，大大降低了它們應有的療效。尤其治療慢性疾病需要長期服用的情況下，鼠源單抗藥在後續注射時療效甚微；3）少數病例中，鼠源抗體會引起嚴重的過敏反應，甚至導致了個別病人的死亡。因此，早期單抗藥的銷售始終沒有騰飛——Orthoclone OKT3的年銷售額僅有1千萬美元左右。

單抗藥要想在江湖上立足，要想在醫學上有更廣泛的應用，必須要轉變成人源化抗體或人源抗體。

這裡我們有必要區分一下人源化抗體和人源抗體。人源化抗體一般是以鼠源抗體為基礎，通過更換蛋白片斷和置換部分胺基酸序列， 使抗體的最終胺基酸序列更接近人源的。而人源抗體是任何能被人體B細胞表達的抗體，其胺基酸序列是100%由人的基因編碼的。

20世紀90年代，以美國為主出現了幾十家生物技術公司。他們個個身懷絕技——他們的技術平臺都是圍繞如何將抗體人源化或直接產生人源抗體而建立的，他們的目的都是將抗體藥發揚光大。單抗藥的江湖門派眾多，但成長的道路基本都大致相同：前期憑藉技術平臺與大金主——跨國製藥公司合作，通過對外轉讓技術或項目，獲取資金繼續壯大。中期開始由技術向產品轉型，獨立或半獨立開發抗體藥。到了後期，如果這些抗體藥取得良好的臨床數據，他們往往會被大公司吞併。新一代的生物技術公司又從大學的實驗室裡，或在被吞併公司的離職科學家、高管領導下成長起來，周而復始，代代更替。波瀾壯闊的歷史畫卷就此徐徐展開。

1985-2005年可以算作抗體藥公司的春秋時代。專注單克隆抗體藥物研發的眾多生物技術公司之間有合作，有競爭。那段時期奠定了今天單抗藥的輝煌——抗體藥的全球年銷售額如今已達到1000億美元，相當於世界上排名第60名的國家（烏克蘭）的GDP。

以研發抗體藥為主的公司在當時的江湖上分兩大流派。第一個流派可以稱之為抗體蛋白工程派或人源化派。單抗在小鼠中產生後，它的部分胺基酸序列或被置換，或被拼接組合，其最終目的是既不引起人的免疫排斥，又不降低它對靶抗原的親和性。這一流派又分為兩個層次。第一個層次是嵌合抗體（Chimeric antibody）: 抗體的恆定區都被置換成人的胺基酸序列。嵌合單抗蛋白約33%的胺基酸序列來自小鼠，其餘67%為人源的。第二個層次是人源化抗體(Humanized antibody)，即拿到針對某抗原的小鼠抗體後，只取其識別抗原的幾段區域（CDR區域），把它們移植到人源抗體中。人源化單抗中人源的序列佔90%。人源化單抗顯然比嵌合單抗更有優勢，引起免疫排斥或超敏的風險更低。人源化單抗技術的代表公司為Protein Design Labs, 或PDL。基因泰克幾個著名的單抗藥——Herceptin, Xolair和Avastin——的人源化都需要獲得PDL的技術許可。人源化單抗技術最大的缺點是缺乏通用的方法。每個抗體分子的人源化，都需要個案分析、分子建模、大量的改造和試錯。即使這樣，由於鼠源序列的存在，人源化單抗還是不能完全避免免疫排斥或超敏的風險。

抗體藥的第二個流派是全人源單抗。這一流派又分為兩大門派：噬菌體展示和轉基因小鼠。

用噬菌體展示技術產生抗體完全避免了動物的使用。在這一技術中，先通過PCR技術建立一個以噬菌體質粒為載體的、表達無數個人源抗體可變區的基因庫。當大腸桿菌被這些質粒轉染後，千百萬個噬菌體被釋放出來。每個噬菌體表面呈現一個獨特的抗體可變區片斷。含有這些噬菌體混合物的溶液，在流過附著特定抗原的固態基質後，粘在基質表面、洗不走的往往是呈現特異性抗體的噬菌體顆粒。特異性抗體的基因再進一步被擴增、純化。這一流派的代表公司包括CAT和Dyax。

轉基因小鼠技術出道雖晚，但技術優勢卻最為明顯。該技術通過轉基因的手段把小鼠自身的抗體表達系統破壞掉，再引進人的抗體生成系統。這種轉基因小鼠針對某種抗原就可以直接產生全人源的抗體。

噬菌體展示和轉基因小鼠在執行過程中各有千秋。一般來說，噬菌體展示技術「先快後慢」，即找到針對某種靶蛋白的抗體很快，但選出的這個抗體和靶蛋白的親和性往往不高，需要人工細調，更換個別胺基酸。優化這一步費時費力，而且即使優化的抗體和通過轉基因小鼠出來的抗體相比，親和力可能還是相差一個數量級。另外，在優化的過程中需要替換一些胺基酸，也就引進了被免疫排斥的風險。轉基因小鼠技術是「先慢後快」，將抗原注射到小鼠體內、產生特異抗體、製備雜交瘤細胞等前幾步需要幾個月的時間。但一旦最初的抗體產生，其優化過程在小鼠體內繼續完成，又快又好，並且不用擔心免疫排斥的問題。

多年後，有了足夠的數據，轉基因小鼠技術帶來的產品優勢才顯示出來。在2017年的一篇論文中，作者對已經在市場上和至少進入二期臨床試驗的所有單抗藥進行分析，發現與噬菌體展示相比，通過轉基因小鼠研發出來的抗體藥的成藥性更好。成藥性的指標包括12項分指標，比如抗體自我聚合、非特異性結合等等。

轉基因小鼠派的主要代表公司為Genpharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix，也就是本文的真正主角。我們要講述的故事就從這裡開始。

（讀到這裡，你完全可以在朋友面前吹牛了。當別人問你O藥和K藥的區別時，你可以略作沉思，然後誠懇地說，從兩個藥的名字可以看出至少一點區別來。K藥的抗體名是Pembrolizumab, 是以zumab結尾的，所以K藥是人源化單抗。而O藥的抗體名是Nivolumab，是以umab結尾的，所以O藥是全人源單抗。說完，你把目光繼續投向無限的遠方，你的餘音還在屋裡迴蕩。)

GenPharm成立於1988年。雖然公司的歷史只有短短的9年，卻在當代世界生物醫藥史上留下了濃墨重彩的一筆。單抗藥在今天藥物市場的主導地位離不開由GenPharm在這一技術領域的開拓性的貢獻。

1988年11月，GenPharm通過公司合併、重組正式成立。它和基因泰克有一定的淵源——創始人Herman de Boer之前是基因泰克的高級科學家。GenPharm的初期資金主要來自兩個風投公司：Abingworth和Avalon Ventures。GenPharm是一家控股公司，包括兩個獨立實體：一個在荷蘭，一個在美國南舊金山市。位於荷蘭的子公司的主要技術是培育轉基因奶牛，然後在其牛奶裡提取重組蛋白；而美國的分公司的主要技術是培育轉基因鼠，然後在鼠奶裡提取重組蛋白。但我們可以想像，給牛擠奶和給小鼠擠奶的操作還是有巨大差別的。

1990年代初，美國的GenPharm搬到矽谷的山景城，即今天谷歌總部所在的城市。

GenPharm的美國分公司的初始商業模式是開發轉基因小鼠和大鼠，用作毒理學、免疫學、藥物發現、和其他醫學研究的模型。實驗動物模型業務帶來了GenPharm的早期現金收益。荷蘭分公司後來改名GenePharming, 並在1991年8月產生了一個重大科研突破: 培育出世界上第一個轉基因奶牛。

GenPharm在建立時並沒有考慮用轉基因動物生產單抗。

1989年，33歲的朗博加入GenPharm, 任職資深科學家。從此，他的科學生涯和公司的命運緊緊地捆綁在一起。在將近30年的公司變遷中，從GenPharm到Medarex，從Medarex再到百時美施貴寶（BMS），朗博是動蕩中唯一不變的恆量。他的堅持保證了在公司換代中科學的連續性，也推動了轉基因小鼠技術平臺不斷完善，最後結出累累碩果。

朗博在1985年從哈佛大學獲得生化和分子生物學博士。在Memorial Sloan-Kettering癌症中心做博士後的期間，他學會了轉基因小鼠技術，也學會了給小鼠擠奶。在加入GenPharm之前他曾在波士頓地區的百健(Biogen)生物技術公司工作過。他性格開朗，目光睿智，思路敏捷。雖然帶有幾分書呆子氣，但談起科學來，他總是眉飛色舞, 條理分明。

朗博加入GenPharm的目的就是建立一個遠比在鼠奶裡提取重組蛋白更加重要、影響也更加深遠的技術平臺——HuMAb技術。

HuMAb和其他轉基因小鼠單抗技術的最終目標都是把小鼠的抗體表達系統完全置換成人的系統。這樣小鼠才能表達100%人源的抗體。要想產生這樣的小鼠，需要做兩部分的工作：一是把小鼠自身的抗體輕鏈和重鏈蛋白表達破壞掉或抑制住，二是引入人的IgG（和IgM）全套表達系統。其中第二部分工作最為艱辛。人之所以能對任何一種抗原都能產生相應的抗體，是因為B細胞能產生幾十億種不同的抗體。產生這種抗體多樣性主要有三個機理：不同V、（D）、J基因區的組合；VDJ區之間連結區的鹼基任意加減；和編碼可變區的DNA高頻率突變。前兩個機理是在B細胞生成過程中起作用，而第三個機理是B細胞遇到抗原後才發生的，是產生高親和性抗體的主要分子進化機制。

要想在小鼠體內完全複製能產生具有如此多樣性的人源抗體，最好能在小鼠胚胎幹細胞裡引進全套劇本：編碼IgG輕鏈（l和k兩種，我們這裡以k鏈為主）的所有V，J和C區域的DNA（請參看圖一和下圖），編碼重鏈的所有V、D、J、C區的DNA。這些DNA加起來有數百萬對鹼基（約3Mb或3百萬鹼基對），其中k輕鏈基因組在2號染色體上，重鏈在14號染色體上。靠普通的轉基因手段（質粒轉導）是不夠用的。不同的轉基因小鼠技術之間的差別在於用什麼樣的方法引進大規模的基因群，和在多大程度上能夠複製人源抗體表達系統。在轉進人源抗體基因後，抗體多樣性的後兩個機理——連結區的靈活性和可變區的DNA高頻率突變——在小鼠中是否還保留，也需要實驗證明。

我們如果把轉基因小鼠生產人源抗體技術看作一個武林高手的內功的話，那麼建立在該技術基礎上研發針對某個靶點、某個疾病的單抗藥產品則是具體的拳法或劍法。內功越高，具體招數越能發揮出越大的威力。而內功的高低則是人源抗體表達的多樣性。多樣性越高，產生高親和性、高成藥性的抗體的概率也會越大。在人體內，如果不考慮DNA高頻突變一步，不考慮抗體種類(比如IgG或IgM), 抗體庫可以具備1011種不同的抗體分子。我們對其取對數的話，就得到11這個數字。11層可以算作是內功的最高層。需要注意的是，相鄰的兩層在抗體的多樣性上相差10倍。比如第5層的抗體多樣性是第4層的10倍。

朗博和他的團隊一方面與幾所大學開展廣泛合作，收購專利許可權，另一方面在公司的實驗室裡實踐創新。1990年9月，他們已經成功地在小鼠裡表達出擁有人源重鏈的抗體。1992年8月，他們成為世界上首家能夠在小鼠裡初步呈現人源IgG1和IgM抗體多樣性的團隊， 雖然這種多樣性還不全面。他們把DNA片段（攜帶的最大基因序列含6萬多對鹼基（61Kb））注射到小鼠受精卵的前核裡，再把20-30個轉基因後的受精卵放到一根由膠皮管和玻璃管串聯起來的細導管裡，用嘴把它們吹到一個母鼠的輸卵管裡。（朗博曾開玩笑說，他一生引以為豪的是，從沒有把小鼠胚胎吸到嘴裡過。）在生下來的一窩窩鼠崽中，多個含有人源抗體基因的小鼠株被建立。再通過雜交，最後的小鼠的基因組裡有人源輕鏈的5個J區，重鏈的6個J區和至少8個D區。這樣通過序列組合，小鼠取得了有限的多樣性，體內的人源抗體庫的規模已達到了第6層。

1993年6月，GenPharm科研團隊又更上一層樓。他們改用酵母人工染色體（YAC）作為DNA載體，一次可將長達85kb的人源抗體重鏈基因片段通過脂質體轉染的方式轉進小鼠胚胎幹細胞。這個基因片段包含一個V區，所有的D（約30個）和J區（6個）和一個C區。僅通過組合就可以表達180種（30x6）不同的抗體分子。雖然這種多樣性跟天然抗體多樣性相比還相差甚遠，但也是一個可喜的進展。更重要的是他們掌握了一種能夠轉染大尺度DNA的方法。

被轉染後的小鼠胚胎幹細胞再被植入小鼠的早期胚胎中。長大後的小鼠是一種嵌合體——既有小鼠的細胞，又有能表達人源抗體的B細胞。這種小鼠成為HuMAb小鼠的前身。HuMAb中的Hu代表Human或人，而MAb則代表單抗。HuMAb就是人源單抗的意思。

但在確定HuMAb技術的可行性之前，GenPharm科研團隊還需要證明關鍵一點：引進人源抗體基因的小鼠依然保存著抗體可變區的DNA高頻突變的機制。前文中提到，這個體細胞突變機制(Somatic Mutation)是產生抗體多樣性的第三個機理，是產生高親和性抗體的主要分子進化機制。如果這個機制在轉基因小鼠中沒有保存，那就大大限制了整個技術平臺的應用前景。和噬菌體展示技術相比，HuMAb的最大潛在優勢就是，抗體優化是通過DNA高頻突變在小鼠體內自然完成。可以說，沒有DNA高頻突變，就沒有HuMAb技術平臺。

還是在1993年的夏天，朗博和同事們第一次拿到了在抗原刺激後轉基因小鼠的人源重鏈可變區DNA的測序結果。體細胞突變確實還在發生！團隊成員歡呼雀躍。他們「嘭」地打開了一瓶香檳酒，共同慶祝這一歷史時刻。事後朗博在空酒瓶子上寫下了日期，並拿回家收藏起來。

GenPharm從技術變成產品有很長的路要走。在有產品銷售之前，GenPharm的資金主要來自四方面：1）為其他製藥和生物公司提供合同服務；2）申請政府基金；3）接受風投公司或戰略合作夥伴的股權投資；4）銷售轉基因小鼠模型。

從公司成立到1994年2月，GenPharm陸陸續續進行了多輪融資，總融資額超過5千萬美元。投資者包括著名的風投公司——Avalon, Fairfield, KPCB, Abingworth, Atlas, NEA等，也包括一些製藥企業——Genencor、禮來和Eisai 等。另外在此期間，GenPharm也獲得了多筆政府研究基金，總額接近1.1千萬美元。

成為上市公司是讓早期投資者獲取回報的途徑之一，也是任何高新企業能夠源源不斷募資的主要策略。但在美國，股票市場對生物技術公司的熱情是一陣陣兒的: 在一段時間裡會對整個板塊充滿激情，而下段時間裡卻信心全無。泡沫的膨脹和戳破交替上演，股價起起伏伏，而生物公司的IPO的窗口也就時開時關。有時管理團隊最重要的決定就是何時IPO，而一個公司的命運往往取決於它是否抓住了IPO的窗口。

1992年2月，GenPharm開始籌備IPO上市。但還沒等他們準備好，風向突然變了。兩家生物技術公司——Centocor和XOMA的單抗藥都在三期臨床試驗中失敗，生物股集體大跌，尤其是單抗公司。IPO的窗口關閉。他們只好將IPO計劃推遲。

兩年後，1994年1月，GenPharm又捲土重來，再次準備IPO。他們正躊躇滿志時，卻冷不防從背後捅來一記奪命槍。2月1日，距離GenPharm不到21英裡的競爭對手Cell Genesys在加州法庭投了一紙訴狀，控告GenPharm竊取他們的商業機密。這樁案子使GenPharm的IPO計劃再次擱淺，也差點毀掉整個公司。

Cell Genesys和GenPharm幾乎同時在舊金山地區成立，並於1990年7月獲得了7百萬美元A輪融資。投資者包括Mayfield, Robertson Stephens, Interwest和史丹福大學。

Cell Genesys的科學領頭人之一是艾亞·亞克波維茨(Aya Jakobovits)。 她也是公司最早的三名科研人員之一。她在以色列的魏茨曼科研所獲得博士學位。在加州大學舊金山分校做博士後期間，她主攻小鼠胚胎幹細胞方面的項目。亞克波維茨本來計劃在博士後的訓練結束之後就返回以色列，但她臨時決定在美國找一個分子生物學實驗室先工作幾個月。這個決定改變了她的人生軌跡。幾個月變成了幾年。在她1989年加入Cell Genesys之前，她已在基因泰克工作了3年。

Cell Genesys起家的技術是通過DNA同源重組來改變哺乳類細胞基因，在此基礎上又衍生了三個開發方向：生產蛋白藥、製備全人源的單抗、建立「通用供體細胞」用於基因治療和細胞治療。亞克波維茨和她率領的20多人的科研團隊專攻第二個方向。這個團隊包括分子生物學家、胚胎和小鼠專家、免疫學家和細胞學家。在公司的聯合創始人、阿爾伯特愛因斯坦醫學院分子遺傳系的主任Raju Kucherlapati的幫助下，他們花了幾年的時間創建了XenoMouse技術平臺（Xeno是外來的，Mouse是小鼠， 兩個詞合起來代表著轉基因小鼠）。

1991年6月，Cell Genesys進入了公司早期最重要的戰略合作——接受日本菸草公司的股權投資，建立人源抗體轉基因小鼠，並成立合資企業Xenotech, 專門銷售由轉基因小鼠提供的單抗。在隨後的兩年裡，日本菸草公司提供了資金2千4百萬美金。1994年1月6日，雙方又進一步擴展合作。日本菸草再次注資2千萬，Xenotech在1997年前開發的單抗藥的北美權力將歸Cell Genesys所有，而東亞地區的權力歸日本菸草。

1992年10月，Cell Genesys通過私募融得9百萬美元。1993年1月，Cell Genesys抓住了股市的窗口，成功IPO，融資將近4.1千萬美元。同年11月，公司又通過後續股票發行募集了3.54千萬美元。同近鄰的GenPharm相比，Cell Genesys財力優勢比較明顯。在擁有了大金主的聯盟和股市募資的渠道後，Cell Genesys在1993年底已儲備了將近8.6千萬的現金。在繼續完善XenoMouse技術的同時，它還對競爭對手GenPharm發起了致命的一擊。

1994年對兩個公司來說都是非常重要的一年。2月份開始的那一場官司將兩家公司拽入了長達3年的糾紛，最後幾乎讓GenPharm解體。Cell Genesys的主要指控是GenPharm通過一個科學顧問竊取了敲除小鼠基因的技術機密。這名顧問Frederick Alt當時在哥倫比亞大學任職，是一位著名的免疫學家、霍華德.休斯醫學研究所的研究員。他在1990年曾同時為兩家公司提供諮詢服務。Cell Genesys指控他四年前儘管籤了保密協議，還是把Cell Genesys的科研進展和專利申請情況通報給GenPharm。另外，Cell Genesys 也試圖證明GenPharm的關於敲除小鼠抗體基因的專利無效。GenPharm和Alt立刻否認所有指控。

Cell Genesys的指控基本是建立在推測和懷疑上，沒有什麼具體的證據。朗博曾經評論道，「他們在技術上明顯落後，但在資金方面明顯領先」。Cell Genesys似乎想要通過法律手段來扳回技術上的劣勢。這起法律糾紛如烏雲一般一直籠罩在GenPharm上空，數年不散。

但1994年也是科學上的一個裡程碑。在訴訟案接受受理兩個月之後，GenPharm和Cell Genesys幾乎於同一時間分別在《自然》和《自然-遺傳學》期刊上發表了重量級的論文，宣告了HuMAb和XenoMouse技術的正式建立。

每個技術平臺實際上都要先產生四株小鼠。第一株的小鼠中抗體重鏈通過DNA重組而被破壞，導致體內沒有成熟的B細胞；第二株的自身k輕鏈被破壞，第三株和第四株則分別引進了人的重鏈和k輕鏈。然後再通過四株小鼠之間多輪雜交而最終產生的小鼠只具有表達人源抗體的B細胞。兩個公司的不同在於第三株和第四株構建上的技術細節差異。在HuMAb中，人抗體基因DNA是注射到小鼠受精卵的前核裡。引進的基因包括重鏈的3個V區，16個D區，6個J區，以及m和g1不變區（即可表達IgM又可表達IgG1），輕鏈的4個V區，5個J區和一個k不變區。在XenoMouse中，攜帶在酵母人工染色體上的人源抗體基因是通過酵母原生質球和小鼠的胚胎幹細胞融合而轉到小鼠上。引進的基因包括重鏈的5個V區，25個D區，6個J區，以及m和d不變區（即可表達IgM又可表達IgD），輕鏈的2個V區，5個J區和一個k 不變區。

雙方的內力都已達到第8層，雖然離最高境界第11層還相差甚遠，但當時世上已無人能出其右。兩個公司昂昂然比肩於矽谷，鳥瞰天下。但誰也沒想到，二者之間難以避免的戰爭不是在內力、武功上一決高低，而是在法庭上慘烈廝殺，在資金市場上重重圍堵。

1994年3月，GenPharm反戈一擊，對Cell Genesys啟動了交叉訴訟。在1996年2月，GenPharm又追加控訴Cell Genesys違反了反競爭法。Cell Genesys矢口否認了他們打官司是為了扳回在技術競爭上的劣勢，並成功地把法庭判決日期拖延到了1997年。

官司走向的不明朗和技術專利歸屬權的不確定性不但阻止了GenPharm 上市，也嚴重限制了它吸引新的融資和合作。1994-1997年成為GenPharm的谷底期。沒有新的資金進來，GenPharm的血幾乎流幹。

為了讓在荷蘭的子公司不受法律糾紛的影響，1995年4月GenPharm董事會決定把GenePharming分離出去，成為一個獨立的公司，更名為Pharming B.V.。這樣股東在歐洲公司的利益可以得到保護。

為了保留現金，減少開支，GenPharm把其他所有業務都賣掉，只保留了HuMAb技術。公司大規模裁員。1994年的110名員工到了1995年底僅剩7人。1994年那篇《自然》論文的18名作者中，有16名相繼在95年和96年離開了公司。朗博是留下的最後兩位科學家之一。

公司把現有的實驗室和辦公場所轉租給另一家生物技術公司，自己再搬到Genencor公司，借用一小塊兒空間暫時寄居。Genencor是GenPharm的股東之一。朗博可以在Genencor實驗室裡做實驗。作為交換條件，他需要給Genencor公司提供一些諮詢服務。GenPharm基本只剩下一個殼，進入了半冬眠狀態。

在那段黑暗的日子裡，朗博也幾度彷徨。他在建立世界上最前沿的技術，卻沒有資源和團隊的支持。在實驗室裡勞累了一天後，他開車行駛在夜色籠罩下的101號高速公路上，看到公路另一側一排排的發出白色燈光的車群奔流不息，而自己這側的車流也在蜿蜒前行，無數個紅色的尾燈燈光連成一片，延續到視野盡頭。他問自己，這一切都值得嗎？公司還有希望嗎？他能看到技術平臺成功的那天嗎？

這三年裡GenPharm在科研上還是取得了一定的進展。1996年5月發表在《自然生物技術》的一篇論文標誌著GenPharm在抗體多樣性上已達到第9層。在該論文中，GenPharm還用改進後的小鼠及其衍生雜交瘤細胞產生出多個針對CD4的高親合性的抗體。CD4 是自身免疫疾病中的靶蛋白。HuMAb被初步證明可以用來推出單抗藥。

在那段時間裡GenPharm的另一項主要業務是打官司。在美國打官司是很昂貴的一件事。GenPharm無法支付這筆律師費，便和律師事務所達成「勝訴分成」協議。等到了1997年，GenPharm與Cell Genesys和解後，得到了3千萬美元的補償，其中律師拿走了一半。

在90年代中期，細胞治療和基因治療的概念炙手可熱，吸引了各大製藥公司的濃厚興趣。Cell Genesys因此大為受益。1995年10月，Cell Genesys和德國的Hoechst公司達成協議，共同開發利用基因改造的T細胞來治療愛滋病（同今天的CAR-T技術有些類似）。Cell Genesys得到2千萬美元的股權融資，並將來最多可獲益1.4億美元。

在這種形勢下，Cell Genesys決定把重點放在基因和細胞治療上。以我們今天的眼光看，這兩個方向沒有錯，但技術在當時還遠不成熟。在錯誤的歷史節點做出了錯誤的決定，導致Cell Genesys在13年後草草收尾。

1996年6月27日，Cell Genesys把與抗體和XenoMouse有關的科研和業務都分離出來，成立一個子公司Abgenix。母公司提供了1千萬美元的啟動資金，並把和日本菸草公司的合作也轉到子公司上。Abgenix分到了40名員工，亞克波維茨成為其科研掌門人。其管線組合包括三個抗體候選藥，一個是抗癌藥，兩個是抗炎症藥。

Abgenix於1997年2月在《自然遺傳》上發表的論文標誌著XenoMouse技術平臺的成熟。在這篇論文中，將近200萬鹼基對(2Mb)的人源抗體基因通過兩個酵母人工染色體被轉入到小鼠的胚胎幹細胞裡。最後的小鼠株(XenoMouse II)的B細胞高效地表達人源抗體。其抗體基因包括了重鏈的66個V區和輕（k）鏈的32個V區，抗體的多樣性已達到前所未有的第10層。Abgenix團隊也在XenoMouse II中對三個靶抗原（IL8, EGFR, 和TNFa）都能產生多種高親和性、高特異性的人源抗體。文章的另一個重要發現是引進的DNA片斷的大小不僅僅影響抗體庫的規模，也影響B細胞發育和數量。引進的片斷越大，成熟和未成熟的B細胞的數量也越接近自然狀態。在技術上Abgenix此時已超過GenPharm， 獨步江湖。但這個技術統治地位並沒有保留多久。4個月以後，在同一期刊上發表的另一篇論文顛覆了整個轉基因小鼠單抗技術的格局。

從1996年10月到1997年1月，GenPharm陸續在美國獲得了三項和轉抗體基因小鼠有關的專利。GenPharm確定了在智慧財產權的優勢，開始反攻，起訴Abgenix及其母公司侵權。

1997年1月，Cell Genesys撤回了對GenPharm的訴訟，並開始談判。形勢出現了大反轉。3月，兩個公司籤訂了專利交叉許可協議。雙方在智慧財產權上不再有任何法律糾紛，都承認對方在轉抗體基因小鼠技術上專利的合理性。Cell Genesys和日本菸草公司分階段支付3千萬美金給GenPharm。在經歷了3年的麋戰後，雙方終於偃旗息鼓，可以各自專注於繼續開發技術。掙脫了身上繃緊的繩索，驅散了頭上的烏雲, GenPharm和Abgenix開始迎來了資本的注入，進入了高速增長階段。單抗藥的研發進入了黃金時代。

幾乎在和解的同時，GenPharm和Centocor籤署了合作協議，將共同開發幾種人源單抗藥。GenPharm最多可獲益5千7百萬美金。

1997年10月，總部位於新澤西州的一家已經在納斯達克上市的生物技術公司Medarex以6220萬美金的價格收購了GenPharm。由於GenPharm剛從法律糾紛裡解脫出來，這個收購價格可以說大大低估了公司的價值。正如12年後BMS收購Medarex一樣，收購方都撿了一個大便宜。當然收購成功的一個重要前提是關鍵人才的保留。在兩次收購中，朗博都沒有離開。

總部設在普林斯頓的Medarex名字中的Medar代表達特茅斯醫學院，ex代表Essex化學公司。但公司名字的由來和創建起源已經並不重要。吞併了GenPharm之後，Medarex脫胎換骨成為HuMAb技術的傳承人。它甚至捨棄了公司的起始技術——把癌細胞和巨噬細胞拉到一起的雙特異性單克隆抗體技術。和基因/細胞治療技術一樣，雙特異性單抗技術在今天成為熱門，但在90年代還不成熟。和Cell Genesys不同的是，Medarex在面臨策略性的決定時押對了寶，把所有資源都放到HuMAb技術上，並在隨後的幾年裡將其發揚光大，又通過科研合作的方式使技術升級換代。Medarex從此和Abgenix在技術和商業上展開了良性競爭，以致於兩個公司平臺衍生的產品佔據了今天全人源抗體藥的大半壁江山。

GenPharm/Medarex和Abgenix把內功練至極致，也只能達到第9層、第10層。要想抗體多樣性達到最高的第11層，要想實現在小鼠體內完整再現全套人源抗體庫的終極目標，用現有常規手段很難實現。現有技術能轉進小鼠體內的基因的規模最多是2Mb。但在1997年，Abgenix的《自然遺傳》論文發表四個月後，這個極限卻被輕鬆超越，第11層終於被攻破。意外的是，這次超越沒有發生在美國，而是在日本。而且是在一家啤酒公司的實驗室裡。

完成這一創舉的是日本的科學家石田功（Isao Ishida）。他1989年曾在麻省理工學院Susumu Tonegawa實驗室做博士後。Tonegawa因為發現抗體多樣性的遺傳基礎而在1987年獨拿諾貝爾生理或醫學獎。石田功在加入日本麒麟啤酒公司（Kirin Brewery) 後，在公司支持下，於1992年啟動了一個與公司業務完全無關的科研項目：用基因工程改造小鼠，表達人源抗體蛋白。但他也不是全職做這個項目——他還同時從事轉基因農作物的科研工作。在5年後，當他和團隊在《自然遺傳》上發表了震驚世界的成果時，他也是《自然生物技術》的一篇關於轉基因土豆的論文的5個作者之一。

在項目剛啟動的時候，石田功基本上是單槍匹馬。他一直密切關注GenPharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix的進展，也熟讀了兩個公司在94年發表的論文。他意識到，雖然美國的兩個團隊的技術處於領先地位，但他們的技術會遇到天花板。不管用什麼樣的方式轉基因，很難把人抗體重鏈或輕鏈的基因和其調控序列滴水不漏地全盤塞到小鼠細胞裡。除非把整個染色體或大的染色體片斷轉進去。這恰恰是石田功做的。

人的抗體重鏈、輕鏈l、輕鏈k分別在染色體14號、22號和2號上。當時學術界普遍認為通過轉染色體的方式建立轉基因動物是行不通的。多一個或少一個染色體的幹細胞將失去其多能性。另外一個普遍的觀點是染色體數的異常會導致細胞分裂時傳代不穩定。傳幾代後沒有配對的染色體往往會丟失。但石田功還是決定嘗試一下。

石田功的實驗設計的第一個巧妙之處是他挑選人的皮膚（成纖維）細胞作為染色體的來源。皮膚細胞不表達抗體，所以它的抗體基因在轉錄上是沉默的，因而小鼠細胞沒有排斥額外的染色體。

他的第二個巧妙之處是他把一個抗藥性基因插到了人源染色體的抗體基因附近。這樣便於選擇性地擴增帶有人染色體片斷的融合細胞，而且那段染色體往往帶有人的抗體基因。

石田功的第三個巧妙之處在於採用了微細胞介導染色體轉移技術（MMCT），一個在20年前被發明的用於體細胞的技術。石田功通過人皮膚細胞和小鼠細胞的多輪融合，產生了幾百個微細胞。每個微細胞只含一個染色體片斷或微染色體。含有特定染色體片斷的微細胞再和小鼠胚胎幹細胞融合，然後再把融合好的細胞注射到小鼠的8細胞胚胎中。產生的小鼠是嵌合型的，有的細胞帶有額外的微染色體，有的不帶。但人的抗體庫在小鼠的B細胞群裡得到完整表達。嵌合小鼠之間產生的後代會出現純種的小鼠，每個細胞都攜帶41條染色體（正常小鼠的體細胞有40條或20對染色體）。

1997年6月，石田功把這一成果發表在《自然遺傳》上，立刻引起轟動，被《紐約時報》和《華盛頓郵報》等多家媒體報導。用染色體片斷做載體，石田功團隊把轉基因的極限擴大了至少10倍。抗體多樣性的頂峰第11層觸手可及。這種用新方法改造的小鼠被命名為TC小鼠，或轉染色體小鼠。

在文章發表後，Medarex和Abgenix都和麒麟公司聯繫，希望建立合作關係。在2000年1月，麒麟公司和Medarex成為戰略合作夥伴。麒麟看重Medarex在智慧財產權上的主導地位。而Medarex即可獲得TC小鼠技術，又可獲得資金（1千2百萬美元）。雙方把各自的技術結合起來，通過TC小鼠和HuMAb小鼠雜交，產生了KM小鼠（K代表麒麟，M代表Medarex）。KM小鼠的小鼠抗體基因被敲除，但攜帶人的14號和2號染色體片斷。在走過將近10年的歷程後，達到第11層的終極小鼠終於問世。

從1997年起，Medarex進入了穩定上升階段：在技術上不斷強化、完善，在應用上不斷尋找新的靶點，在財務上通過發行股權、尋求合作等多種方式源源不斷地引進資金。

春去春來，花開花落，實驗室裡的小鼠傳了一代又一代。

到了2005年，除了KM小鼠技術外，Medarex的技術組合還包括噬菌體展示技術、抗體藥物耦合（ADC）技術和Potelligent技術。ADC技術是通過2002年從灣區的另一家生物技術公司Corixa購買的UPT技術平臺而獲得。而Potelligent技術是從BioWa公司通過授權獲得的。抗體藥最常見的作用機理是和靶蛋白結合後，阻斷靶蛋白和其它蛋白結合，中止後續的信號傳導。有時在癌症治療中要想得到更顯著的效果，僅僅靠阻斷信號傳導是不夠的，還需要更強大的機理——比如將癌細胞殺死。ADCC（抗體依賴性細胞毒性）就是這樣一種機理。Potelligent技術則是通過加工抗體恆定區附著的多糖的結構來加強ADCC作用。所有這些技術被統一放在一個大的技術平臺裡，稱之為UltiMAb技術, 或終極單抗技術。

內功已達到最高境界後，Medarex需要的是學盡天下武功：尋找靶點，開闢新的疾病治療項目。對任何一個適合抗體藥的靶點（細胞表面或細胞外的抗原），Medarex基本可以保證快速地找到最有可能成藥的抗體。而這些靶點大多集中在癌症、炎症和感染等疾病中。

截至2005年底，Medarex有31個抗體藥已經進入或者準備進入臨床試驗階段。這些單抗藥大部分是通過HuMAb技術產生的。由於KM小鼠技術建立較晚，只有幾個臨床前的候選藥物是由該技術推出的。Medarex管線裡的候選藥物有的是獨立開發的，有的是共同開發的，還有的是替別的公司針對指定靶點研發的。

當時，世界上一共有37個來自小鼠的全人源抗體候選藥處於臨床階段——由Medarex技術產生的有26個，其餘的11個來自Abgenix技術。

Medarex管線中的領頭藥物是MDX-010（ipilimumab或現在市場上的Yervoy）。這個全人源抗體的靶標是T細胞表面的受體CTLA-4。CTLA-4抑制免疫系統對腫瘤細胞或感染原的免疫作用，可以看作是免疫反應的剎車。一旦CTLA-4被MDX-010鎖住，免疫系統的剎車被鬆開，T細胞被解禁，就可以攻擊腫瘤細胞。

MDX-010是第一個進入臨床試驗的檢查點抑制劑。這個項目起源於一起1996年開始的科研合作。合作的雙方是NeXstar Pharmaceuticals公司的Alan Korman 與CTLA-4抗體之父、加州大學（伯克利）的Jim Allison（或James Allison, 2018年諾貝爾生理或醫學獎獲得者）。1998年，Medarex團隊加入到這個合作中，共同開發靶向CTLA-4的抗體藥。2000年，Korman正式加盟Medarex。他和朗博帶領Medarex團隊，建立、擴展了以免疫檢查點為靶點的一系列項目。就像張三丰憑藉深厚的內功創立了太極拳、太極劍一樣，Medarex在UltimAb技術平臺的基礎上又開闢了一個新天地。而大多數製藥公司當時對這個方向還懵然無知。

BMS是最早意識到免疫檢查點領域之潛力的幾個大公司之一。2005年，它已經開始和Medarex共同開發MDX-010項目。兩個公司就這個項目同時開展了1個三期，6個二期，和3個一期的臨床試驗，評定其在黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌等實體瘤中的療效。癌症的免疫療法並不是一個新的概念，當時已有十幾家公司在探索這個途徑，其中大部分在開發治療性的癌症疫苗。而MDX-010是最有希望率先進入市場的免疫療法。在一個正在進行的二期試驗中，在接受3mg/kg劑量的29個黑色素瘤病人中，有兩個病人的腫瘤完全消失，甚至在30個月之後還沒有復發。

但MDX-010的毒性和副作用也非常大。被激活的免疫系統除了攻擊癌細胞外，也攻擊病人的腸道、皮膚。最常見的副作用是腹瀉、皮疹、垂體功能減退、結腸炎、肺炎和肝功能異常等。晚期癌症病人在沒有更好的選擇時，也只能忍受MDX-010帶來的副作用，或尋求控制其毒性的方法。

朗博也了解MDX-010的弊端，但他認為這些弊端可以被克服。更重要的是，他的注意力和希望已經轉移到了下一代檢查點抑制劑，一個隱藏在管線深處的、還沒有進入臨床階段的候選藥物。在2005年，如果你和他談起MDX-1106，他會兩眼放光，滔滔不絕。

1992年，日本京都大學的教授本庶佑（Tasuku Honjo，2018年諾貝爾生理或醫學獎獲得者 ）發現T細胞表面如果過度表達一種蛋白的話，會引起細胞凋亡。他把這個蛋白命名為PD-1。他們團隊在後續的實驗裡又發現，如果在小鼠中敲除PD-1基因，小鼠的免疫系統就會攻擊自身的組織和器官。也就是說，PD-1 是免疫系統的另一個剎車。

本庶佑從92年到97年期間陸續申請了幾個專利，涵蓋PD-1基因和蛋白，及PD-1抗體，並將這些智慧財產權授權給小野製藥（Ono Pharmaceutical Co.）。本庶佑尋找工業合作夥伴的過程並不順利——他在接觸小野製藥之前拜訪了12家公司，探討合作開發PD-1，但都遭到拒絕。雖然他的專利中提到了腫瘤，但本庶佑早期關於PD-1的科研主要集中在自身免疫和感染領域。

梅奧醫學中心的陳列平團隊在1999年確認了PD-1蛋白的一個受體——B7-H1，又稱PD-L1 。他們又於2002年在《自然醫學》上發表了具有裡程碑地位的論文，報導PD-L1隻在腫瘤細胞表面表達，是腫瘤細胞逃逸免疫系統的主要機制之一。這一發現建立了用靶向PD-1的藥物治療癌症的可能性。由於PD-1/PD-L1信號通路和CTLA-4不同，具有腫瘤選擇性，用抗體阻斷PD-1和其配體之間的結合在理論上不會有MDX-010那麼大的副作用。

也是在2002年，Medarex啟動了靶向PD-1通路的項目。2005年Medarex與小野製藥宣布合作，共同開發PD-1抗體項目。Medarex用UltiMAb小鼠技術篩選出一個對人源PD-1蛋白有高親和度的人源單抗。由於靶點PD-1是T細胞表面上的蛋白，這個單抗藥的的抗體亞型被置換為IgG4, 以避免對T細胞的毒性。一般來說，IgG1和IgG3亞型更能有效地引起補體和細胞介導的裂解細胞效應，而IgG2和IgG4則只起到「靶點中和」或信號阻斷的作用。

這個候選藥物被編號為MDX-1106。10年後，MDX-1106，也就是Opdivo或O藥, 將癌症免疫治療變成生物醫藥領域的最耀眼的前沿。

憑藉著UltiMAb技術平臺，截至2005年，Medarex已經和其他製藥、生物技術公司籤訂了50多個合作協議。這些合作夥伴幾乎涵蓋了整個生物醫藥產業：BMS、輝瑞、諾華、雅培、安進、Centocor (強生）、禮來、MedImmune (2007年被阿斯利康收購)……戰略合作是生物醫藥產業得以蓬勃發展最重要的機制之一：小公司靠它獲取資金，大公司靠它填補技術或產品的空白，大小公司都能獲得新的知識和洞見。

Medarex和Abgenix都開展了廣泛的合作，甚至發生重疊——它們倆同時和同一家大公司就不同項目開展合作並不罕見。自從雙方籤署了交叉許可協議後，轉基因小鼠抗體技術的智慧財產權不再有雷區。與此相對比，噬菌體展示技術的專利權則比較混亂。幾個公司各自擁有部分智慧財產權。客戶如果想用該技術開發藥物，都不確定去找哪家公司談。

Medarex對外合作主要有3種形式：

1. 對外許可 (out-licensing)

合作方或甲方找到靶標，Medarex出售UltiMAb的使用權給甲方，甲方只能針對該藥靶產生候選藥物。甲方可以在自己的實驗室開發單抗藥，也可以委託Medarex開發。甲方付給Medarex的費用主要有三部分：首付和技術許可費、裡程碑付款和銷售提成。一般來說，每個單抗藥從研發到上市，前兩部分費用加起來在7百萬至1千萬美元範圍內，而銷售提成是每年淨銷售額的4-6%。如果是多靶點、多藥物、多年的合作，甲方也會對Medarex進行股權投資。Medarex也可以把自主開發的候選藥物的開發權和銷售權益轉讓給其他公司。

2. 共同開發 (joint-development)

甲方出靶點，Medarex出抗體。雙方共同承擔研發、臨床研究、生產、申報、銷售的所有費用，也共同享受產品銷售帶來的利益。

3. 引進授權 (in-licensing)

Medarex作為甲方，從別的公司引進新的技術或購買新靶點的藥物開發權。

也有些合作是這三種形式的綜合。第一類合作給Medarex帶來了源源不斷的資金，也正式奠定了UltiMAb在江湖上的地位。其中最主要的有兩個大規模的合作。第一個是和輝瑞的合作。從2004年起，Medarex陸續和輝瑞籤訂了一系列的協議。在未來10年裡，Medarex將為輝瑞提供最多50個單抗候選藥。Medarex因此獲得了8千萬美元現金首付，3千萬股權投資，並可獲得最多4億美元的裡程碑付款和超過10%的銷售提成。

第二個合作決定了Medarex未來的命運。從2005年起，百時美施貴寶（BMS）和Medarex共同開發其管線中的領頭藥物MDX-010（Yervoy)。BMS承擔65%的開發費用，Medarex負責其餘的35%。BMS給Medarex的首付為5千萬現金，其中一半是股權投資。Medarex在未來還有可能獲得最多2.75億美元的裡程碑付款， 再加上銷售額分配或提成。

為了更好地進入歐洲的合作和資本市場，Medarex於1999年在哥本哈根設立了一個子公司——Genmab。後來Genmab逐漸成為一個獨立的公司，Medarex佔有的股權從起始的44%減少到2007年的11%。但Genmab藉以立足的還是Medarex轉基因小鼠技術。

這些合作也讓Medarex在股票市場上能夠輕易地募資。2000年3月，就在美國股市崩潰的前夕，Medarex通過在納斯達克市場上後續發行股票一舉融資3.88億美元。在隨後的幾年裡，公司或者通過發行可換股債券，或者通過對外戰略合作，或者通過銷售自己公司或Genmab的股票，保證了公司銀行帳戶裡持有的現金不低於3.4億美金。

1999年1月，亞克波維茨突然從Abgenix辭職，加盟位於南加州的Agensys。她也把XenoMouse技術平臺帶到了新東家（Agensys從Abgenix得到了該技術的授權）。在之後將近20年的醫藥生涯中，她做過VC，擔任過幾家初創生物公司的CEO，包括大名鼎鼎的Kite Pharma。

同年12月，日本菸草調整戰略，把XenoMouse技術相關權力返回給Abgenix。重新整合、加強了智慧財產權的Abgenix也開始廣泛地和其他生物技術和製藥公司合作。Abgenix的合作夥伴包括輝瑞、安進、Chiron（2006年被諾華收購），CuraGen（2009年被Celldex收購）, HGS（2012年被GSK吞併）以及Medimmune（2007年成為阿斯利康德子公司）。其中最主要的是兩個大規模合作。 第一個是在2003年與阿斯利康籤訂的戰略合作協議：針對癌症中的至多36個靶點，Abgenix開發抗體藥，完成早期臨床前實驗，阿斯利康再從中選出合適的候選藥物，繼續開發。Abgenix因此獲得了1億美元的股權投資，並有機會在每個蛋白藥上獲取最多5.1千萬美元的裡程碑付款。銷售提成另算。

第二個重要合作則決定了Abgenix 的命運。2000年Abgenix和西雅圖的Immunex協議共同開發ABX-EGF或panitumumab（今天市場上的Vectibix）, 一個以EGFR為靶點的單抗抗癌藥。但在2002年7月，安進因為Enbrel蛋白藥的緣故而收購了Immunex, 也同時接手了這份協議。2003年10月，雙方對協議做了一些修訂：雙方平攤所有費用、責任和利益，但安進對ABX-EGF的開發和商業執行擁有最後決定權。這個協議對Abgenix非常不利。如果panitumumab不能很快上市創收，亦或安進決定再多做幾個三期臨床試驗，財力遠遠比不上安進的Abgenix可能會耗盡所有資金，而被徹底拖垮。值得慶幸的是，這種情況並沒有發生。

到2005年時，panitumumab已經處於三期臨床試驗收尾階段。已有的二期臨床數據顯示10%的結腸癌患者經過單藥治療後出現腫瘤萎縮。安進計劃申請的第一個適應症是結腸癌的第3線治療。

除了panitumumab, Abgenix管線裡的自主研發和合作研發的單抗候選藥還有9個在臨床階段。其中比較重要的是安進的另一款防止骨質流失的蛋白藥AMG162，也正在臨床三期試驗階段。它就是後來的Prolia和Xgeva。這個合作的具體條款沒有被披露，但無疑是安進後來決定收購Abgenix的另一個主要原因。

Abgenix在股市上募資也很成功，僅在2000年通過三次發行新股票募得將近7億美金。在2000年以後，因為美股開始下滑，Abgenix的主要募資方式調整為發行可換股債券和對外戰略合作。

Abgenix通過一系列的公司收購引進了一些相關的技術：加速抗體篩選的SLAM技術、針對細胞內靶蛋白產生抗體的技術、具有酶和抗體雙重屬性的催化抗體技術。然而這些技術後來並不成功，沒能給Abgenix提供戰略性的幫助。

2005年12月，安進以高出市值54%的22億美元的總價格收購了Abgenix。安進看中的是Panitumumab項目和XenoMouse技術，以及避免將來在Denosumab (AMG162)項目上支付高額的裡程碑費和銷售提成。安進對Abgenix管線中的其它項目並不感興趣。2006年3月，在完成了對Abgenix的併購後，安進就立刻裁掉了其83名（約25%的）員工。

2006年9月，panitumumab終於得到美國FDA批准，開始在市場上以Vectibix的商品名銷售。它的第一個被批准的適應症是結腸癌。這是一個重要的裡程碑——它標誌著來自小鼠的全人源抗體第一次作為藥品被批准上市。從1994年HuMAb和XenoMouse技術建立開始，歷經12年的曲折歷程，轉基因小鼠衍生的全人源抗體藥正式登臺亮相。這僅僅只是一個開始。兩個公司開拓的技術和產品將給世界上越來越多的患者帶來福音。

安進對Vectibix的前景充滿了樂觀，預測其最高全球銷售額每年可達20億美元。但這個願景從來都沒有達成。Vectibix在2017年的全球銷售額只增長到6.42億美元。造成理想和現實的巨大差距有多種原因：安進調整戰略，不再為Vectibix申請更多的適應症；靶向EGFR的競爭空間比較擁擠，競爭產品包括單抗藥Erbitux和小分子藥Tarceva, 要從中殺出一條血路不容易；另外，panitumumab抗體本身或許也存在問題——Panitumumab抗體是IgG2 亞型，只能起到阻斷信號傳導的作用，但殺死癌細胞的功能較弱（正如前文提到的，IgG1和IgG3亞型對腫瘤細胞的殺傷力更強，市場上大部分單抗藥都是IgG1亞型）。

然而安進收購Abgenix絕對不是一個虧錢的買賣。2017年，安進銷售額最多的前12名產品中有4個是XenoMouse技術產生的抗體藥：Prolia, Xgeva, Vectibix和Repatha（靶向PCSK9的降脂藥）。這四個藥2017年的銷售額加起來達到45億美元，佔安進所有產品銷售額的21%。更重要的是，這四個產品（實際是三個單抗藥，Prolia和Xgeva是同一種單抗）都是在2006年以後批准上市的，至少有三個產品的銷售額還沒有達到峰值。它們代表著安進的近期未來。

Abgenix以前的母公司Cell Genesys從1998年開始陸陸續續地出售Abgenix的股票，以支持自己的運營。Abgenix成為Cell Genesys的自動取款機。在2000年股市泡沫破裂之前，Abgenix股價飛漲，也給Cell Genesys帶來了從股市提款的好時機。Cell Genesys擁有Abgenix的股權從最開始的56%逐步減持到12%，獲益現金2.5億美元。在隨後的幾年裡，Cell Geneys 又數次出售Abgenix的股票。它的最後一筆獲益是在安進收購Abgenix後得到現金6.3 千萬美元。從經濟角度上看，分拆Abgenix讓Cell Genesys賺得盆滿缽滿。但遺憾的是，從Abgenix身上賺得的近4億美元還是拯救不了Cell Genesys。

Cell Genesys後期的主要方向是開發以細胞為基礎的癌症疫苗。治療性癌症疫苗將來有一天經過不斷改進後一定會成功，但在21世紀第一個10年裡，這個領域裡的生物技術公司紛紛倒斃，留下了遍地殘骸。Cell Genesys就是其中之一。2008年10月，Cell Genesys宣布前列腺癌GVAX疫苗的三期臨床試驗失敗。公司大幅裁員，股票價格跌到每股17美分。2009年6月，Cell Genesys被BioSante公司以3800萬美元的價格收購。

2005年是Abgenix獨立存在的最後一年。我們有必要在這個時間節點對兩個公司在技術上做一下比較。雖然Abgenix的Vectibix早一步上市，但或是由於亞克波維茨的過早離開，或是其它未知原因，2005年的Abgenix與Medarex相比在技術上已處於劣勢，具體表現在三個方面：

1）引進技術的成功率

除了各自建立的轉基因小鼠技術平臺外，兩個公司在1997年以後或者通過收購小公司，或者通過引進授權，都開始引進外來技術。 Medarex引進了TC小鼠技術、噬菌體展示、UPT技術（屬於抗體藥物耦合或ADC技術）和Potelligent技術（屬於抗體依賴性細胞毒性或ADCC技術）；Abgenix引進了SLAM技術、細胞內抗體技術和催化抗體技術。但Abgenix引進的外來技術基本都沒有成功。到2005年6月，在Abgenix的財務帳目上，這三項技術的價值已幾乎歸零，之前對三家小公司的收購（ImmGenics, IntraImmune和Hesed Biomed）至此都以失敗告終。4千多萬美元的投資化為烏有。而Medarex除了噬菌體展示技術沒有發揮作用外，其它幾項外來技術都派上了用場：TC 小鼠技術與HuMAb技術整合，成為KM小鼠技術。到2006年9月時通過Medarex技術推至臨床階段的34個單抗候選藥中，有4個來自KM技術。ADC和ADCC技術後來也幫助構建了兩個進入到臨床階段的候選藥（MDX-1203和MDX-1401）。

2）Medarex在候選藥物數量上的優勢

2006年，全世界通過轉基因小鼠技術推出的單抗藥一共有37個在臨床試驗階段：其中來自Abgenix技術的有11個，而來自Medarex技術的有26個。兩家按30%：70%的比例瓜分天下。Abgenix抗體藥不如Medarex的多的原因主要有兩個：一是與Medarex合作的公司多，二是Abgenix在立項或選靶方面稍有遜色，以致較多項目半路夭折。

3）Medarex的卓越運作

一般來說，噬菌體展示技術與轉基因小鼠技術相比在具體操作上有一個巨大的優勢，就是它的抗體篩選可以自動化。為了彌補這一缺陷，Medarex從2002年開始將從小鼠體內收集B細胞、抗體篩選、雜交瘤細胞產生的過程全部自動化。

到2005年，這一自動化過程已經成功建立並高效運轉。大量重複性、耗時、費力的工作由機器人完成，科研人員可專注於更有價值的活動。成本降低，通量提高，Medarex可以承擔越來越多的內部以及對外合作項目。另外，每個細胞克隆都有條碼標記，利於追蹤。自動化流程可以記錄詳細的時間表、項目進展和成本信息。這一系統可以同時執行多個項目，並迅速生成每一個項目的成本報告，以用作向每個合作者收費的依據。

Abgenix也一直想實施自動化流程，但到了2005年還沒有成功。二者的成敗也許是源於兩個公司不同的自動化實施策略。Abgenix比較激進或者說急於求成，想用一臺機器一蹴而就、從頭到尾自動完成所有步驟，卻一直沒能實現這一目標。而Medarex則穩紮穩打，採取模塊化的策略。他們把每一步先通過不同的機械和軟體系統自動化，再最後整合。他們又允許流程有一定的靈活性。對於不同的抗體，他們會調整個別模塊，甚至使用完全不同的模塊。

如果說UltiMAb技術平臺的完善已讓Medarex的內力提升到了第11層，從小鼠到雜交瘤的抗體製備過程的自動化則讓它打通了任督二脈。天下武功、疾病靶點不敢保證攻無不克，但也可以說是水到渠成、一觸即通。

二者長達15年的競爭隨著Abgenix被吞併而宣告結束。縱觀兩個公司的歷史，一個有趣的發現是日本幾家公司對它們都起著至關重要的影響：日本菸草早期對Cell Genesys/ Abgenix投資，助其獲得充足的資金；麒麟啤酒與Medarex合作，將轉基因小鼠抗體技術推至化境；而小野製藥與Medarex的合作則引領了一場顛覆癌症醫療的技術革命。

2009年4月，自由撰稿人Jim Edwards (現任Business Insider網站的主編）在CBS的網站上發表了一篇評論，強烈抨擊Medarex公司及其高管團隊。文章開門見山：「如果有一家製藥公司因為其管理團隊碌碌無為而給予他們豐厚的獎勵，那就是Medarex。」

文章指出，從2007到2008年，Medarex 的五名高管的薪酬平均增長了10%，而公司的業績卻越來越糟。這五名高管裡包括CEO Howard H. Pien和SVP Science 朗博。兩人在2008年的總酬金（包括工資和股票期權）分別為510萬和180萬美金。文章接著指出，公司從未盈利過，累積虧損超過10億美金。2008年Medarex在ipilimumab項目上剛剛受挫——FDA駁回了它的生物藥上市申請（BLA），要求補充更多的三期臨床數據；公司的股票從2008年年初的10塊多跌到了低於6塊。Jim Edwards認為，公司表現如此之糟，其高管應該下調薪酬才對。

我們每個人都說過錯的話，下過錯的結論。但Jim Edwards的批評在短短三個月之後就被事實駁斥。其實，犯錯誤的不只他一個人。整個股市及其背後的大大小小的投資者都嚴重低估了Medarex的價值。他們沒有意識到Medarex已經孕育出有史以來最強大的抗體藥物平臺。

在文章發表時, Howard Pien（Pien 是臺灣對「邊」或「卞」的英文拼法）擔任Medarex的CEO還不到兩年。2006年，美國證券交易委員會（SEC）和其它政府部門對Medarex進行調查，核實它是否在股票期權的授予上有記帳欺詐行為。Medarex被迫重新出具從2003年至2006年的財務報表。從1987年Medarex創立時起就執掌CEO職責的Donald L. Drakeman因此在2006年11月離任。

Drakeman對Medarex的成長壯大有著不可磨滅的功績。從1991年IPO上市，到1997年收購GenPharm，以及2000年之後的廣泛對外合作，都是在他的領導下完成的。在他擔任CEO期間，Medarex從一個初創企業成長為一個市值16億美元的、具有業界最強管線的製藥企業。

在經歷了半年的尋找後，2007年6月Medarex任命生物醫藥資深管理人Pien為其新的CEO。2003年到2006年，Pien曾擔任Chiron公司的CEO。 2006年，諾華收購了Chiron。在Chiron之前，他曾在GSK，雅培和默沙東擔任過管理職位。Chiron和Medarex的兩場被收購無疑是Pien 管理生涯中的亮點。也許是他的從容和鎮定，也許是運氣，Pien在這兩個公司都是受命於危機之中， 卻在短期內（Chiron是3年，Medarex是2年）通過企業併購給股東帶來深厚的回報。

就在Jim Edwards的文章發表的同時，Pien和Medarex董事會正忙著考慮百時美施貴寶（BMS）的收購意向。

按照2008年的銷售額排名，在全球各大製藥公司中，BMS位居第九。當時它的年銷售額最大的兩個產品是抗血栓藥Plavix（52億美元/年）和精神病藥Abilify（22億美元/年）。然而同其它大型製藥企業一樣，BMS當時也正站在「專利到期懸崖」的邊緣——Plavix將於2011年底失去專利保護。如何彌補即將損失的大筆銷售額成為BMS的當務之急。

從2007年起，BMS開始宣傳並執行「珍珠鏈」（String of Pearls）策略, 即確認幾個核心疾病領域，然後通過一連串小規模的收購或合作，引進新產品或新技術，加強BMS在這幾個領域的優勢。「珍珠鏈」策略避開大的收購，每次收購只添加一個或幾個產品或技術。多年以後，業界普遍認為BMS「珍珠鏈」戰略的最大成果是購買了Medarex。

2008年12月初，Medarex和BMS進入了新一輪談判，討論開展新的項目合作。兩個公司的科研和開發團隊已經一起合作了3年，彼此了解，相互信任。2009年3月，BMS的意向開始從項目合作向企業併購轉變。4月9日，BMS提議以每股9-10美元的價格（12-13億美元的總價格）收購Medarex。Medarex一天前的收盤價為5.39美元，也就是說，BMS提出的收購價比市價高出67-86%。

4月24日，Pien代表Medarex拒絕了BMS的提議：「這個價格無法讓我們繼續討論併購事宜。」

BMS的管理團隊對Medarex的拒絕感到驚訝。他們開始系統地、全面地調查分析Medarex, 越調查他們就越感興趣。他們意識到Medarex是一個巨大的金礦。收購它不僅僅能獲得幾個產品、加強管線，更重要的是它能升級BMS研發生物藥的能力。Medarex的UltiMAb技術平臺已經被證明是成功的——到2009年由UltiMAb技術產生的3個抗體藥已經在市場上銷售：強生和先靈葆雅的Simponi，強生的Stelara, 和諾華的Ilaris。Madarex 的生物藥管線包括6個臨床階段、16個臨床前階段的單抗藥，以及至少4個轉讓出去的臨床階段的抗體藥。而且，Madarex 的管線藥物集中在癌症和自身免疫疾病領域，這也和BMS的戰略重點吻合。BMS還意識到，Medarex帶來的價值將遠不止這些: 它還擁有Genmab公司的5.1%的股權; 生產蛋白藥的設施、空間、能力和人才梯隊; 其合作公司未來將支付的源源不斷的技術轉讓費和銷售提成……

BMS提出在修改買價之前, 需要擴大雙方以前籤定的保密協議的覆蓋範圍, 以便能夠更好地做盡職調查。4月底雙方完成了協議修訂。

5月13日，BMS把價格提高到12美元，比Medarex股票12日6.4元的收盤價高出88%。Pien再次拒絕，說董事會認為價格還是過低。

5月20日，BMS將價格再次提到15美元，包括11美元的現金和4美元的未來或有款。這4美元的兌現與否取決於收購後ipilimumab是否被FDA批准。Pien在5月22日回復，要價13美元全現金。BMS提出需要做更多的盡職調研。

6月3日至4日，兩個公司的高層開會。Medarex作了一個詳細的包括管線、資產、技術、和生產能力的公司介紹。

6月15日，BMS把買價提議為13 1，其中1美元為ipilimumab的或有款。這時Medarex的股價已經升到7.13美元。Medarex 覺得BMS的新的提議仍「缺乏吸引力」。

6月底，BMS出價15美元。

7月22日，在又一輪談判之後，兩個公司宣布BMS將以每股16美元全現金，即24億美金的總價格收購Medarex。

短短不到４個月的時間裡，Pien和董事會為公司的股東們多爭取了60%的利益。然而，在今天看來，Medarex還是把自己賣得過早，賣得過於便宜。

2009年註定是改變世界醫藥工業格局的一年。在美國次貸危機全面爆發的那一年裡，發生了醫藥行業四場主要的併購，而且每場併購都影響深遠，直到今天還餘波未了，甚至還會延續到未來。

1月26日，輝瑞宣布以近667億美元的價格收購惠氏製藥公司（Wyeth）。

3月9日，默沙東宣布以411億美元價格收購先靈葆雅（Schering-Plough）。

3月26日，羅氏宣布以437億美元的價格收購它尚未擁有的44.1%的基因泰克股份。

在這些超級併購的喧囂聲中, 當BMS於7月22日宣布以24億美金的價格收購Medarex時，人們並沒有給予它太多的關注。

2000年以後，各個跨國製藥公司開始意識到，大分子藥將逐漸取代小分子藥而佔據市場主導地位。開發蛋白藥不是傳統製藥公司的特長，但他們必須要進入這一領域，否則將被歷史淘汰。這幾場併購就是發生在這樣的時代背景下。

公司之間合併的唯一原因應該是實現「協同效應」（synergy）。但協同效應這個概念經常是飄忽不定，難以捕捉的。從字面上解釋，協同效應是1加1大於2，即兩個公司合併後創造的價值大於他們各自為戰、獨立創造的價值之和。在醫藥行業的併購中，協同效應幾乎涵蓋了一切：

- 實現更大的規模經濟和範圍經濟（Economies of scale & economies of scope）；

- 節省冗餘成本（它往往涉及到大規模的裁員）；

- 更有效率地利用銷售渠道或生產能力；

- 合併後信用評級的提高能降低公司借債的利息；

- 國家或地域性差異而帶來的合理避稅；

- 與供應商、醫保公司和其它上下遊公司議價能力的增長；

- 為產品互補或聯合應用降低障礙…...

有一個經常被忽視的理念就是：協同效應因人而異。一個被收購方，對於不同買家的價值可能是不一樣的。

輝瑞收購惠氏雖然當時多被詬病，但它確實取得了一些協同效應。這場併購可以降低運作成本40億美元，但更大的好處是它加快了輝瑞進軍生物藥領域的步伐。在併購之前，輝瑞生產和研發蛋白藥的能力非常有限。在生產和提純蛋白藥的過程中的幾個關鍵步驟輝瑞都不擁有專利，每年需要支付巨額的專利許可費。收購惠氏不但讓輝瑞一下子擁有了兩個重磅生物藥——Enbrel和Prevnar, 而且還免掉了專利許可費的重荷。

有時，吞併之後的協同效應並非立竿見影、顯而易見，往往多年之後才會浮出水面。默沙東和先靈葆雅的合併就是這樣一個例子。2012年，《福布斯》雜誌還撰文，質疑默沙東買先靈葆雅是否明智。購買後，先靈葆雅的資產和管線項目接二連三地出現問題。但真正讓那場併購物有所值的是一個幾度瀕臨放棄的項目——pembrolizumab或K藥。

2007年，先靈葆雅以144億美元的價格收購了Organon, 以加強其生物藥的管線。而Organon管線裡的pembrolizumab項目，一直沒有引起先靈葆雅的重視。Pembrolizumab實際上是靶向PD1的人源化單抗——鼠源抗體的抗原結合區被嫁接到人源抗體的骨架上。

2009年默沙東收購先靈葆雅後，這個項目被叫停，放在了「對外轉讓」的名單上。只有當默沙東得知Yervoy和O藥在臨床試驗中取得的良好數據後，才如夢初醒，重新啟動pembrolizumab項目。由於臨床試驗設計大膽合理（比如生物標記物的使用），上市申報策略英明（比如獲得快速通道指定），K藥後來居上，反而首先得到美國FDA批准，並在適應症審批上取得了優勢。K藥在2017年的銷售額為38億美元，而且漲勢迅猛，僅在今年第二季度就賣出將近17億美元。(根據2017年1月份達成的專利訴訟和解協議,默沙東需要支付這17億美元的6.5%或約1.1億美元給BMS和小野製藥。從2017年起，默沙東將在10年內持續支付銷售提成，以此作為專利授權費，其中2024-2026年的提成率將降為2.5%。）

在這四起併購中，BMS對Medarex的收購無疑是回報率最大的。不考慮別的，僅O藥在2017年的銷售額就達到49億美元，已超過Medarex收購價的兩倍。

在2009年，Nivolumab或O藥還處於一期臨床試驗階段。雖然朗博對這個項目充滿信心和激情，但BMS的管理層並沒有把很多價值分配到這個項目上。打個比方：好比一個男孩娶了鄰家女孩。新娘貌美能幹，帶來的嫁妝也價值不菲，可遇不可求的是，她手裡還攥著一張剛買的，而那張沒幾天居然中了大獎。除了羨慕嫉妒恨，你不得不承認BMS既有眼光又有運氣。

BMS的運氣也體現在收購的時間點上。從7月22日BMS宣布收購Medarex，到9月1日BMS完成收購的40天裡，發生了一件重要事件：O藥的一期臨床試驗數據終於揭曉，並預示了其廣闊的應用前景。

那年夏季的一天，朗博飛到東海岸。他坐在約翰霍普金斯大學的會議室中，和幾個醫生一起評估剛出來的一期臨床數據。在這個臨床試驗中，O藥，當時還被稱為MDX-1106, 第一次被顯示在多輪給藥（劑量遞增）的情況下，對除了黑色素瘤之外的幾個癌症——包括腎癌和肺癌——也有療效。從CT照片上看，一個腎細胞癌病人的腫瘤在三次給藥後的半年裡幾乎完全消失；而另一個病人的結腸癌竟然無影無蹤，連續兩年的複查也檢測不到癌症的跡象；一個非小細胞肺癌的患者的腫瘤明顯變小......朗博先是震驚，繼而欣喜若狂。這是他人生中最幸福的時刻之一。

這一時刻如果發生在一個月前，BMS對Medarex的收購價格是否會上漲，甚至Medarex是否還會決定被收購，我們無從判斷。歷史總是充滿了偶然性，一不留神就會沿著另一個岔路奔騰而去，空留下許多唏噓和感嘆。

在籤協議時BMS最看重的是Yervoy項目。而在2009年，Yervoy的下一個三期臨床數據還至少要等一年才能出來。BMS決定在這個時間點購買Medarex，是因為他們知道，等三期數據出來時再動手很可能要付出更大的代價。

直到兩年以後，Yervoy才被FDA批准。Yervoy也具有劃時代的意義。它是第一個上市的檢查點抑制劑。沒有Yervoy的成功，O藥和K藥的項目可能都不會開展下去。

今天的免疫腫瘤藥物的如日中天離不開2009年那幾場併購：銷售額佔前三位的是默沙東/先靈葆雅的K藥，BMS/Medarex的O藥和羅氏/基因泰克的Tecentriq (靶向PD-L1的單抗藥）。而Medarex無疑是這場革命的先鋒。

2009年是Medarex作為獨立公司存在的最後一年，但它的UltiMAb技術平臺及其衍生藥物的深遠影響才初見端倪。

「江南幾度梅花發，人在天涯鬢已斑。」一眨眼已到了2018年。朗博仍在BMS工作，現任生物藥研發的資深副總裁和抗癌藥發現部的主任。BMS相當於原Medarex的分支，在加州有三個科研中心，已從2009年的40人擴展到今天的300多人。

迄今，全球共有23個全人源單抗藥被批准上市，其中通過噬菌體展示技術推出的抗體有6個，通過轉基因小鼠技術推出的有17個。而這17個抗體藥中，10個來自Medarex的技術，5個來自Abgenix的技術。2017年，由Medarex技術產生的所有抗體藥的全球銷售額為168億美元，由Abgenix技術產生的全球銷售額為45億美元。源於兩個小鼠公司的213億美元的蛋白藥年銷售額，已超過了很多第三世界國家的GDP。

朗博在今年三月的一次電臺訪談中說道，「一個科學家一生中能研製開發一個藥物上市都是很幸運的。而我是特別幸運——在我接觸的項目中，目前已經有10個單抗藥被FDA批准。」

2009年，在Medarex和Abgenix退隱之後，江湖上又出現第三隻小鼠。

Regeneron的科研團隊另闢蹊徑，直接用人的載有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區基因群的染色體片斷置換相應的小鼠染色體片斷，產生VelocImmune小鼠。其優勢是抗體多樣性也達到第11層，而且小鼠產生的B細胞數量和抗體量與野生小鼠沒有任何區別。由於VelocImmune小鼠出道較晚，市場上的全人源抗體藥現在只有兩個來自這一技術：alirocumab（Praluent, PCSK9靶向單抗）和dupilumab（Dupixent，IL-4受體靶向單抗）。

Medarex和Abgenix技術衍生的產品最值得稱頌的並不是它們有多少億的銷售額，而是它們挽救了成千上萬的病人的生命，改變了更多人的命運。

2004年，22歲的Sharon Belvin在她婚禮前的兩周被確診為黑色素瘤晚期。當所有的化療、放療和其它的藥物治療手段都不能阻止癌症繼續惡化時，她參加了Yervoy的臨床試驗。一年以後，她的體內已經檢查不到任何腫瘤的跡象。如今她已是兩個孩子的母親。

今年68歲的David Gobin是另一位檢查點抑制劑造就的癌症「超級倖存者」。2008年他被診斷出肺癌。O藥把他從死亡的邊緣拉了回來。雖然腫瘤還沒有完全在他體內消失，但他的日常生活已經和常人沒有兩樣。癌症成為可以控制的慢性病。他說，「有一天我會死去，但多半是因為衰老，而不會是因為癌症。」

在Medarex和Abgenix被收購後，UltiMAb和XenoMouse技術平臺分別在BMS和安進內部不斷地升級換代，但它們的對外轉讓、使用受到了限制。2015年，Medarex的第一個轉基因小鼠專利到期。與此同時，新的轉基因小鼠抗體技術已開始在民間成長起來。Harbour BioMed, Kymab, Ablexis和TRIANNI等幾個新創公司建立了下一代轉基因小鼠單抗技術。OMT等正在開發轉基因大鼠單抗技術。Adimab、Distributed Bio等公司則致力於完善新的抗體技術並以此推出新的人源抗體藥。如何產生人源抗體已不再是一個難關，工業界更加關注的是如何改進篩選抗體的方法，從而能更有效率地選出功能性強、成藥性高的單抗藥。

Medarex和Abgenix兩個公司雖早已不復存在，但它們留下的技術、人才、知識和經驗早已滲入今天的生物醫藥創新生態圈的各個角落。千千萬萬個醫藥人正在前赴後繼——從每一次移液做起，在每一次跑膠中前行，在漫長的煎熬和挫折中追逐希望和夢想，在大量的重複和枯燥中打磨出流光溢彩。歷史的車輪仍滾滾向前，等待著下一個技術平臺千錘百鍊中鋒芒畢露，見證著又一批神奇藥物九死一生後破繭而出。（全文完）

附：

兩個公司的大事紀。時間軸左側以Genpharm/Medarex為主，右側以Cell Genesys/Abgenix為主。

致謝：

Nils Lonberg博士在百忙之中抽出時間通過電話、email和我討論，回答我的問題，使我受益匪淺。謹在此表示衷心感謝。

我還要感謝每一位閱讀過這一系列的朋友。謝謝你耐心地陪我一起走過這段歷程。

澄清

這一系列的第一篇裡比較過由噬菌體展示和轉基因小鼠兩種技術推出的單抗藥的成藥性和產品優勢。這部分內容的主要依據是下面最後一篇參考文獻（29）。有一點需要澄清的是，由於樣本不夠大，兩種技術衍生的抗體藥在生物物理特性上沒有達到統計學意義上的顯著差異。感謝華人抗體協會的劉波博士的討論和指正。

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